悪性黒色腫細胞の転移・浸潤は形態形成遺伝子の発現異常によって始まる

恶性黑色素瘤细胞的转移和侵袭是由形态发生基因的异常表达引发的

基本信息

批准号：
13877298
负责人：
浜田淳一
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

癌転移成立過程は、癌細胞の原発巣からの遊離に始まる。この過程を発生生物学的に考えてみると、基本的には癌細胞のもつ固有の空間的位置情報の乱れが原因と捉えることができる。すなわち、癌細胞が発生母地(原発巣)を正所として認識できなくなり、原発巣にとどまる必然性が失われたため、原発巣から遊離していくと考えることができる。正所と認識させる位置情報の発信源として形態形成のマスター遺伝子であるHOX遺伝子が挙げられる。このHOX遺伝子の発現異常が、細胞接着因子の発現・機能異常を引き起こすため、癌細胞間の接着性の減弱が生じ、癌細胞の原発巣からの遊離を促すという仮説を立て、本研究を行った。本研究により、次のことが明らかとなった。1.7系のヒト悪性黒色腫細胞株と正常メラノサイトを対象に、HOXD3遺伝子、カドヘリン(E、PおよびN)、カドヘリンと複合体を形成するカテニン(α、βおよびγ)の発現をRT-PCR法で解析した。その結果、HOXD3は、メラノサイトでは、発現していないが、7系中6系の悪性黒色腫細胞株では発現していることが明らかとなった。E-カドヘリンの発現は、2/7株で、また同じ細胞株においてP-カドヘリンの発現も認められた。一方、N-カドヘリンは全株において発現していた。α、βおよびγ-カテニンはすべて全株で発現がみられた。2.HOXD3を発現し、E-カドヘリンおよびP-カドヘリンを発現していない2系の悪性黒色腫細胞株にHOXD3アンチセンス発現ベクターを遺伝子導入し、これらカドヘリンの発現変化について検討した。HOXD3アンチセンスの導入は、E-カドヘリンおよびP-カドヘリンの発現を変化させなかった。3.HOXD3アンチセンスを導入した2系の悪性黒色腫細胞株は、細胞浸潤性および運動性が著明に低下した。以上の成績から、形態形成遺伝子のひとつであるHOXD3は、悪性黒色腫細胞で発現すると細胞浸潤・運動性を亢進させるが、細胞間接着因子であるカドヘリンの発現には影響しないことが示唆された。

癌症转移的过程始于癌细胞从原发灶中释放。从发育生物学的角度考虑这一过程时，可以将其视为基本上是癌细胞所拥有的固有空间位置信息中的干扰。换句话说，癌细胞不再能够将原点的起源（主要巢）视为原点的位置，并且不可避免地留在主要巢穴中，因此可以认为它们将从主要巢中释放出来。 HOX基因是形态发生的主要基因，是被认为是正位点的位置信息的来源。这项研究是作为一种假设进行的，即HOX基因的异常表达会导致细胞粘附因子的异常表达和功能，从而导致癌细胞之间粘附的衰减，并鼓励从原发性灶中释放癌细胞。这项研究揭示了以下内容：HOXD3基因，钙粘蛋白（E，P和N）和Catenin（Catenin（α，β和γ）的表达，它们在1.7系统和正常贝拉素细胞的1.7系统和正常贝拉素细胞的人类恶性甲壳瘤细胞系中通过RT-PCR与cadherin（α，β和γ）形成复合物。结果，揭示了HOXD3在黑素细胞中未表达，而是在7种恶性黑色素瘤细胞系中的6个表达。在2/7菌株中观察到E-钙粘蛋白的表达，并且在同一细胞系中也观察到P-钙粘蛋白的表达。另一方面，N-钙粘着蛋白在各种菌株中均表达。所有α，β和γ-catenin均在所有菌株中表达。 2。将HOXD3反义表达载体转移到两个表达HOXD3且未表达E-钙粘蛋白和P-钙粘着蛋白的恶性黑色素瘤细胞系中，并检查了这些钙粘蛋白的表达变化。 HOXD3反义的引入不会改变E-钙粘着蛋白和P-钙粘着蛋白的表达。 3。使用HOXD3反义引入的2型恶性黑色素瘤细胞系显着降低了细胞的侵袭性和运动性。这些结果表明，当在恶性黑色素瘤细胞中表达时，HOXD3（一种形态发生的基因）增强了细胞侵袭和运动性，但不影响钙粘蛋白的表达，Cadherin（一种细胞细胞粘附因子）。