Molekulare Mechanismen der Insulinresistenz

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Störungen in der Differenzierung und Funktion von Adipozyten sind maßgeblich an der Entwicklung einer Insulinresistenz beteiligt, welche eine Schlüsselrolle in der Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 2 einnimmt. Diesbezüglich wurden in einer genetischen Screeninguntersuchung an einem großen Patientenkollektiv zwei dominant-negative Mutationen im PPARy-Gen als Ursache einer schweren Insulinresistenz identifiziert. PPARy ist ein Transkriptionsfaktor aus der Peroxisomen-Proliferator-Aktivator Rezeptor Subfamilie der nukleären Hormonrezeptoren, der die Differenzierung von Adipozyten entscheidend beeinflusst. Daneben wurde gezeigt, dass er auch als Target einer neuen Gruppe von Antidiabetika, den Thiazoldinedionen, dient, die ihre Wirkung über eine Erhöhung der Insulinsensitivität entfalten. Ziel des vorliegenden Projektes ist es, die Rolle von PPARy in der Pathogenese des Diabetes Mellitus Typ 2 unter Zuhilfenahme der o.g. Mutationen zu untersuchen. Dazu sollen neben molekularbiologisch-biochemischen und zellbiologischen Experimenten auch physiologische Studien an betroffenen Patienten durchgeführt werden. Weiterhin ist die Charakterisierung einer der beiden Mutationen in einem transgenen Tiermodell vorgesehen.