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cDNAマイクロアレイによる新規ヒ素発癌関連遺伝子の同定

利用 cDNA 微阵列鉴定新型砷致癌相关基因

基本信息

批准号：
14780433
负责人：
崔星
金额：
$ 1.66万
依托单位：
National Institute for Environmental Studies
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14780433/
关键词：
砒素遺伝子活性化癌化学形態 DNA methylation p16 E-cadherin PTEN マイクロアレイ cyclin D1 ILK

项目摘要

中国における砒素汚染は、石炭燃焼による経気道暴露や飲料水による経口暴露の2種類がある。無機砒素(iAs)暴露による生体内As代謝変化を実験的に解明することを目的に、動物ラットに砒素経口飲料水或経静脈暴露を行い、ラットの胆汁及び尿中に排泄されるヒ素化合物の化学形態パターンの違いを逆相カラムやイオンカラムを用いて、HPLC-ICP-MS法で解析した。ラット経口砒素暴露の場合、胆汁からはモノメチルAs^<III>-グルタチオン抱合体(MADG)とジメチルAs^V (DMA^V)、尿中には主にDMA^Vが確認された。それに対し、経静脈砒素暴露群では、主にMADGが胆汁から排泄され、尿からは主にiAs^V、iAs^<III>及びDMA^Vが排泄された。MADGを経口投与した場合、腸肝循環を経て胆汁からDMA^Vが検出された。しかしDMA^Vを静注した場合、胆汁からの排泄は極めて少なかった。ジメチルAs^<III>-グルタチオン抱合体(DMAG)は胆汁やバッファー中では非常に不安定であることから、経口iAs暴露によって、ラット肝臓ではMADGがDMAGに代謝され、DMA^Vとして検出されたと推測される。このDMAG毒性は極めて高く、慢性砒素暴露による発癌と深く関与するものと考えられる。またわれわれは、低濃度砒素暴露は癌関連遺伝子に影響し、抗癌作用を発揮することを突き止めた。ヒト肝癌細胞株HepG2において、低濃度iAs^<III>(2μM)処理ではp16、PTEN、E-cadherinの脱メチル化が誘導され、遺伝子発現が増加し、高濃度(10μM)処理では遺伝子発現が低下した。低濃度iAs^<III>(2μM)と0.5μM 5-Aza-CdRとの複合処理はPTEN及びE-cadherin遺伝子CpGアイランド脱メチル化を促進し、これら遺伝子の発現を更に増強させた。以上より、iAs^<III>は高メチル化された癌抑制遺伝子プロモータ領域に影響し、脱メチル化によって遺伝子を再発現させた。これは、砒素による酸化的ストレスやアポトーシス誘導とは別途に存在する新たな抗癌作用のメカニズムとして考えられる。低濃度砒素は、発現抑制された癌抑制遺伝子の発現を回復させることにより癌治療に利用できる可能性が示唆された。

In China, there are two kinds of pollutants, namely carbon pollution, carbon combustion, gas exposure and beverage water exposure. As metabolism in vivo due to exposure to inorganic arsenic (iAs) was investigated. The chemical forms of arsenic compounds excreted in bile and urine were analyzed by HPLC-ICP-MS. In the case of exposure to serotonin, the <III>bile is detected by MADG and DMA^V, and the urine is detected by DMA^V. The main MADG was excreted in bile and the main iAs^V, iAs^V <III>and DMA^V were excreted in urine. MADG is administered to the liver and intestine in various ways. When I inject DMAV, I excrete bile. DMAG <III>is highly unstable in the presence of DMAG, DMA and DMAG. The toxicity of DMAG is extremely high, and chronic arsenic exposure is associated with cancer and cancer. Low concentrations of arsenic exposure to carcinoma-related gene effects and anti-cancer effects may be prevented. HepG2 cells were treated with low concentration of iAs <III>(2μM), p16, PTEN and E-cadherin were induced, and the expression of p16, PTEN and E-cadherin was increased, while the expression of p16, PTEN and E-cadherin was decreased at high concentration (10μM). Low concentrations of iAs^<III>(2μM) and 0.5μM 5-Aza-CdR promoted the degradation of PTEN and E-cadherin CpG molecules, and enhanced the occurrence of CpG molecules. The above, iAs, are highly correlated with the development of cancer suppressor genes in the field of cancer suppression<III>. The anti-cancer effect of the anti-cancer agent is different from that of the anti-cancer agent. Low concentrations of arsenic inhibit the development of cancer suppressor genes and thus demonstrate the potential for their use in cancer therapy.