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トランスポーターを介した薬物輸送の予測法の確立:薬効・副作用に関わる組織送達性の定量的制御

建立预测转运体药物转运的方法：定量控制与药效和副作用相关的组织递送

基本信息

批准号：
14704057
负责人：
楠原洋之
金额：
$ 7.32万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

项目摘要

上皮細胞における薬物のベクトル輸送について、特に有機アニオン系化合物の尿細管分泌に焦点を当てた検討を進めた。極性細胞(LLC-PK1細胞)にラット腎取り込みに関与するOAT3、マウスRSTを共発現させた。LLC-PK1細胞ではOat3は側底膜に、RSTは頂側膜に局在した。種々有機アニオンの本細胞における経細胞輸送を定量化した。p-aminohippurateや2,4-dichlorophenoxyacetateなどの低分子化合物についてはLLC-PK1細胞に内因性のトランスポーターが存在しているため、Oat3単独発現系で効率的な側底膜側から頂側膜側へのベクトル輸送が観察された。しかし、benzylpenicillinや尿酸については共遺伝子発現系でのみ側底膜側から頂側膜側へのベクトル輸送が観察された。これらの知見により、RSTは腎刷子縁膜において有機アニオンの排泄に関与することを明らかにした。また、本システムは有機アニオンの尿細管分泌を解析する上で有用である。刷子縁膜の他の有機アニオントランスポーターとして、ABCトランスポーターであるMRP4とBCRPについても、膜ベシクルを調製し、種々有機アニオンのベシクル内腔への取り込みを定量化した。その結果、両トランスポーターが広範な基質選択性を示すことを明らかにした。これらの結果から、有機アニオンの腎尿細管分泌には、複数のトランスポーターが関与していることが示唆された。

Epithelial cells are the focus of drug transport, especially of urinary tubule secretion of organic compounds Polar cells (LLC-PK1 cells) are associated with OAT3 and RST development. LLC-PK1 cells are in the bottom membrane of Oat 3 and in the top membrane of RST. Quantification of cellular transport in the host cell p-aminopurate and 2,4-dichlorophenoxyacetate are low molecular weight compounds. The intrinsic growth factors of LLC-PK1 cells are present in the presence of p-aminopurate and 2,4-dichlorophenoxyacetate. For example, benzylpenicillin and uric acid can be used to detect the transmission of the protein in the middle and bottom film sides. With this knowledge, it has become clear that RST is involved in the excretion of organic hormones in the renal mucosa. The analysis of urine tubule secretion is useful. Other organic components of the brush film are quantified by MRP 4 and BCRP. The results of the study are as follows: The results of this study are as follows: 1.