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血液脳関門・血液脳脊髄液関門における能動的薬物排出トランスポータの機能解析:有機アニオントランスポーター(oatp及びoatファミリー)の役割

血脑屏障和血脑脊液屏障活性药物外排转运蛋白的功能分析：有机阴离子转运蛋白（oatp和燕麦家族）的作用

基本信息

批准号：
12771459
负责人：
楠原洋之
金额：
$ 1.22万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2001
项目状态：
已结题

项目摘要

血液脳脊髄液関門に発現しているトランスポーターの発遺伝子現系の構築と機能解析について、いくつかの研究成果が得られた。昨年度、血液脳関門・血液脳脊髄液関門に発現される有機アニオントランスポーターの遺伝子発現系を作成し、阻害剤の特異性を明らかにした。また、血液脳関門からの排出における有機アニオントランスポーター、Oatp2の脳内からの排出を評価できる系を確立した。本年度は、昨年度の阻害剤の選択性を利用して、これまで明らかにされていなかった血液脳脊髄液関門に発現されるβ-lactam系抗生物質の排出輸送機構を明らかにした。バクテリア性髄膜炎治療にもちいる場合には、抗生物質の脳脊髄液での滞留性が非常に重要な要因である。関門における発現機構により、脳脊髄液中から急速に取り除かれる場合には、薬効を発揮するために十分な濃度に達しないことが問題であった。この排出に関わる候補となる既知トランスポーターとして、有機アニオントランスポーターOAT1とOAT3の両トランスポーターが考えられる。Westem blotにより脈絡叢にはOAT1ではなく、OAT3のみが発現していた。また、免疫染色により、我々の仮説通りOAT3が刷子縁膜に発現していることを見出した。OAT3の寄与率をOAT3に対して選択性が向い阻害剤を用いて評価したところ、benzylpenicillin, P-aminohippurateについてはほぼ完全にOAT3のみで説明できるのに対して、更に脂溶性の高い有機アニオンであるestradiol 17β glucuronideに対する寄与率は低いことが明らかになった。脂溶性の高い有機アニオンは別のトランスポーター(OATP)により説明されるものと考えられる。本研究により、血液脳脊髄液関門における水溶性の有機アニオンの排出輸送機構を明らかにすることができた。ヒトOAT3でも、benzylpenicillinを基質とすることを確認済みである。ラット同様、ヒト脈絡叢においてもOAT3が抗生物質の脳脊髄液中からの排出に関与していることが推察される。抗生物質の輸送についてはほぼOAT3のみで説明できることから、今後、ヒト遺伝子発現系を脳内薬物動態の観点からスクリーニングに利用することができるものと考えている。

The results of the research on the development and function analysis of the gene system of the blood spinal fluid have been obtained. In the past year, the development of organic compounds in blood and spinal fluid has been improved, and the specificity of the inhibitor has been improved. For example, if the blood is removed from the body, the blood is removed from the body and the blood is removed from the body. This year, compared with last year's selective use of the inhibitor, the release and delivery mechanism of β-lactam antibiotics was revealed. The retention of antibiotics in spinal fluid is very important in the treatment of acute pancreatitis. When the door is closed, the liquid is rapidly removed, and the concentration of the liquid is increased. The exhaust gas is discharged from the exhaust gas tank. The exhaust gas is discharged from the exhaust gas tank. The exhaust gas is discharged from the exhaust gas tank. Westem blot: OAT1, OAT3, OAT 1, OAT 2, OAT3 OAT3 was found in the brush membrane. OAT3 has a high selectivity and selectivity. It is recommended that OAT3 be used as a protective agent. Benzylpenicillin, P-aminopurate is recommended. OAT3 has a high fat-soluble organic component. OAT3 has a low selectivity and selectivity. The fat-soluble, highly organic anionin is also described in detail in the special feature of Trinuspotaka (OATP). In this study, the mechanism for discharging and transporting water-soluble organic substances from the spinal fluid was investigated. OAT3: Benzylpenicillin OAT3 is the key to the excretion of antibiotics in spinal fluid. Antibiotic substance delivery and utilization in OAT3 are discussed in detail below.