抗癌剤のテーラーメード医療確立のための異物解毒システムにおける個人差の解明

阐明异物排毒系统的个体差异，以建立量身定制的抗癌药物治疗

• 批准号: 16023219
• 负责人: 楠原 洋之
• 金额: $ 2.69万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16023219/
• 关键词: 尿細管分泌; 薬物間相互作用; ABCトランスポーター; 小腸上皮細胞; 排出輸送

抗癌剤のテーラーメード医療確立に貢献するため、抗癌剤の体内動態の支配要因となる薬物トランスポーター(MRP4、BCRP)に焦点を当て、methtrexate(MTX)とNSAIDの薬物間相互作用、ならびにBCRPによる消化管における異物排泄に焦点を当て研究を行った。NSAIDsの代謝物(グルクロン酸抱合体)により、MRP4によるMTXの輸送は阻害され、NSAIDsの代謝物によるとの相互作用が生じる可能性が示唆された。マウスin vivoで尿排泄を測定したところ、MTXは糸球体ろ過のほか、尿細管分泌を受ける。MRP4欠損マウスでは、MTXの尿中排泄クリアランスの低下ならびに腎組織中濃度の上昇は見られず、腎排泄におけるMRP4の関与を示すことはできなかった。マウス腎ではBCRPが発現していることから、MTXとNSAIDsとの相互作用をin vivoで実証することが困難であることが明らかとなった。消化管におけるBCRPによる異物排泄をPhIPとirinotecanを用いて解析した。BCRPは消化管の回腸部で発現が高いことを見出した。消化管内で生成したBCRPの機能評価に用いた4-methylumbelliferone硫酸抱合体、グルクロン酸抱合体の排出はBCRP欠損マウスで低下するものの、他のBCRP基質については野生型と同定度であり、BCRPの異物排泄能力は高くないことが示唆された。BCRP欠損マウスでは経口投与後のirinotecanは血中からの消失が野生型に比較して遅延することから、BCRPは消化管ではなく、肝胆系輸送に関与していることが推測される。

Anti-cancer tonic の テ ー ラ ー メ ー ド medical establishment に contribution す る た め, anti-cancer tonic の body dynamic の dominated by と な る 薬 content ト ラ ン ス ポ ー タ ー (MRP4, BCRP) に focus を when て, methtrexate (MTX) と NSAID の 薬 interactions between objects, な ら び に BCRP に よ る digestive tube に お け る foreign body excretion Youdaoplaceholder0 focus を when て studies を rows った. NSAIDs の metabolites (グ ル ク ロ ン acid fit) に よ り, MRP4 に よ る MTX の conveying は resistance against さ れ, NSAIDs の metabolites に よ る と の interaction が raw じ が る possibility in stopping さ れ た. マ ウ ス in vivo で determination of urinary excretion を し た と こ ろ, MTX は si sphere ろ の ほ か, urine secretion tubule を け る. MRP4 owe loss マ ウ ス で は, MTX の urine excretion ク リ ア ラ ン ス の low な ら び に renal tissue concentrations rise の は see ら れ ず, renal excretion に お け る MRP4 の masato and を shown す こ と は で き な か っ た. マ ウ ス renal で は BCRP が 発 now し て い る こ と か ら, MTX と NSAIDs と の を interaction in vivo で card be す る こ と が difficult で あ る こ と が Ming ら か と な っ た. Digestive tract におけるBCRPによる foreign body excretion をPhIPとirinotecanを use における て to resolve た. The <s:1> ileum of the <s:1> digestive tract of BCRP shows が high が とを とを and <s:1> た. Function of the digestive tube で generated し た BCRP の review 価 に with い た 4 - methylumbelliferone fit, sulfate グ ル ク ロ hold fit の ン acid eduction は BCRP owe loss マ ウ ス low で す る も の の, he の BCRP matrix に つ い て は wild-type と be degrees で あ り, BCRP の high discharge capacity は く な い Youdaoplaceholder0 indicates された. BCRP owe loss マ ウ ス で は 経 の after cast with irinotecan は blood か ら の disappear が wild-type に compare し て 遅 delay す る こ と か ら, BCRP は digestive tube で は な く, courage is conveying に masato and し て い る こ と が speculation さ れ る.

项目成果

Role of breast cancer resistance protein (Bcrp1/Abcg2) in the extrusion of glucuronide and sulfate conjugates from enterocytes to intestinal lumen

• DOI: 10.1124/mol.104.007393
• 发表时间: 2005-03-01
• 期刊: MOLECULAR PHARMACOLOGY
• 影响因子: 3.6
• 作者: Adachi, Y;Suzuki, H;Sugiyama, Y
• 通讯作者: Sugiyama, Y

Impaired renal excretion of 6-hydroxy-5,7-dimethy1-2-methylamino-4-(3-pyridylmethyl) benzothiazole (E3040) sulfate in breast cancer resistance protein (BCRP1/ABCG2) knockout mice.

乳腺癌抗性蛋白 (BCRP1/ABCG2) 敲除小鼠中 6-羟基-5,7-二甲基 1-2-甲氨基-4-(3-吡啶甲基)苯并噻唑 (E3040) 硫酸盐的肾脏排泄受损。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Drug Metab Dispos 32
• 作者: Mizuno N.;et al.
• 通讯作者: et al.

Lack of improvement of oral absorption of ME3277 by prodrug formation is ascribed to the intestinal efflux mediated by breast cancer resistant protein (BCRP/ABCG2)

• DOI: 10.1007/s11095-005-2487-9
• 发表时间: 2005-04-01
• 期刊: PHARMACEUTICAL RESEARCH
• 影响因子: 3.7
• 作者: Kondo, C;Onuki, R;Sugiyama, Y
• 通讯作者: Sugiyama, Y