抗癌剤のテーラーメード医療確立のための異物解毒システムにおける個人差の解明

阐明异物排毒系统的个体差异，以建立量身定制的抗癌药物治疗

基本信息

批准号：
16023219
负责人：
楠原洋之
金额：
$ 2.69万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

抗癌剤のテーラーメード医療確立に貢献するため、抗癌剤の体内動態の支配要因となる薬物トランスポーター(MRP4、BCRP)に焦点を当て、methtrexate(MTX)とNSAIDの薬物間相互作用、ならびにBCRPによる消化管における異物排泄に焦点を当て研究を行った。NSAIDsの代謝物(グルクロン酸抱合体)により、MRP4によるMTXの輸送は阻害され、NSAIDsの代謝物によるとの相互作用が生じる可能性が示唆された。マウスin vivoで尿排泄を測定したところ、MTXは糸球体ろ過のほか、尿細管分泌を受ける。MRP4欠損マウスでは、MTXの尿中排泄クリアランスの低下ならびに腎組織中濃度の上昇は見られず、腎排泄におけるMRP4の関与を示すことはできなかった。マウス腎ではBCRPが発現していることから、MTXとNSAIDsとの相互作用をin vivoで実証することが困難であることが明らかとなった。消化管におけるBCRPによる異物排泄をPhIPとirinotecanを用いて解析した。BCRPは消化管の回腸部で発現が高いことを見出した。消化管内で生成したBCRPの機能評価に用いた4-methylumbelliferone硫酸抱合体、グルクロン酸抱合体の排出はBCRP欠損マウスで低下するものの、他のBCRP基質については野生型と同定度であり、BCRPの異物排泄能力は高くないことが示唆された。BCRP欠損マウスでは経口投与後のirinotecanは血中からの消失が野生型に比較して遅延することから、BCRPは消化管ではなく、肝胆系輸送に関与していることが推測される。

为了建立用于抗癌药物的量身定制药物的贡献，我们专注于药物转运蛋白（MRP4，BCRP），这些因素是控制抗癌药物内生理动力学的因素，并专注于元元素（MTX）和NSAIDS和NSAIDS之间的药物相互作用，以及外国的外国外观。有人提出，NSAID的代谢产物（葡萄糖醛酸）的代谢产物抑制了MRP4的MTX转运，从而引起与NSAID代谢物的相互作用。当在小鼠体内测量尿液排泄时，除肾小球滤过外，MTX还进行管状分泌。 MRP4缺陷型小鼠没有显示尿液排泄清除率降低或肾脏组织中的浓度增加，也没有观察到MRP4参与肾脏排泄。 BCRP在小鼠肾脏中的表达表明，很难在体内证明MTX与NSAID之间的相互作用。使用PHIP和Irinotecan分析了BCRP在胃肠道中通过BCRP排泄。我们发现BCRP在胃肠道的回肠中高度表达。 Although the excretion of 4-methylumbelliferone sulfate and glucuronidate used to evaluate the functional evaluation of BCRP generated in the gastrointestinal tract is reduced in BCRP-deficient mice, the other BCRP substrates are identified as wild-type, suggesting that the ability of BCRP to excrete foreign bodies is not high.在缺乏BCRP的小鼠中，与野生型相比，口服给药后伊立替康的血液损失被延迟，因此假定BCRP参与肝胆管传输而不是胃肠道。