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抗癌剤のテーラーメード医療確立のための異物解毒システムにおける個人差の解明

阐明异物排毒系统的个体差异，以建立量身定制的抗癌药物治疗

基本信息

批准号：
16023219
负责人：
楠原洋之
金额：
$ 2.69万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

抗癌剤のテーラーメード医療確立に貢献するため、抗癌剤の体内動態の支配要因となる薬物トランスポーター(MRP4、BCRP)に焦点を当て、methtrexate(MTX)とNSAIDの薬物間相互作用、ならびにBCRPによる消化管における異物排泄に焦点を当て研究を行った。NSAIDsの代謝物(グルクロン酸抱合体)により、MRP4によるMTXの輸送は阻害され、NSAIDsの代謝物によるとの相互作用が生じる可能性が示唆された。マウスin vivoで尿排泄を測定したところ、MTXは糸球体ろ過のほか、尿細管分泌を受ける。MRP4欠損マウスでは、MTXの尿中排泄クリアランスの低下ならびに腎組織中濃度の上昇は見られず、腎排泄におけるMRP4の関与を示すことはできなかった。マウス腎ではBCRPが発現していることから、MTXとNSAIDsとの相互作用をin vivoで実証することが困難であることが明らかとなった。消化管におけるBCRPによる異物排泄をPhIPとirinotecanを用いて解析した。BCRPは消化管の回腸部で発現が高いことを見出した。消化管内で生成したBCRPの機能評価に用いた4-methylumbelliferone硫酸抱合体、グルクロン酸抱合体の排出はBCRP欠損マウスで低下するものの、他のBCRP基質については野生型と同定度であり、BCRPの異物排泄能力は高くないことが示唆された。BCRP欠損マウスでは経口投与後のirinotecanは血中からの消失が野生型に比較して遅延することから、BCRPは消化管ではなく、肝胆系輸送に関与していることが推測される。

Anticancer agents contribute to the establishment of medical treatment, and the key factors governing the dynamics of anticancer agents in vivo (MRP4, BCRP) focus on the study of methtrexate(MTX) and NSAID drug-substance interactions, and BCRP focus on foreign body excretion in the digestive tract. Metabolites of NSAIDs (NSAID acid conjugates), MRP4, MTX transport inhibition, NSAIDs metabolites interaction between the possibility of generation is discussed. The urine excretion in vivo was determined by MTX and the urine tubule secretion was determined. MRP4 deficiency, MTX excretion in urine, decrease in MTX concentration in kidney tissue, increase in MTX excretion in kidney tissue, MRP4 correlation with MTX excretion in urine, increase in MTX concentration in kidney tissue, increase in MTX excretion in kidney tissue, increase in MTX concentration in kidney tissue, increase in MTX excretion in kidney tissue, increase in MTX concentration in kidney tissue, increase in MTX excretion in kidney tissue, increase in kidney tissue, increase in MTX excretion in kidney tissue, increase in kidney tissue, increase in MTX excretion in kidney tissue, increase in kidney tissue, increase in MTX excretion in kidney tissue, increase in kidney tissue. The interaction of MTX and NSAIDs in vivo is difficult. Digestive tract BCRP excretion of foreign matter PhIP and irinotecan use in the analysis BCRP is found in the ileum of the digestive tract. Functional evaluation of BCRP production in digestive tract using 4-methylbelliferone sulfate aggregates, excretion of BCRP acid aggregates, and other BCRP matrix production using wild-type BCRP at the same level, and foreign body excretion of BCRP at high levels. BCRP deficiency is related to the loss of irinotecan in the blood after administration, compared with wild-type, BCRP digestive tract and hepatobiliary transport.