薬剤応答性における薬物トランスポートソームの動的制御機構の解明

阐明药物转运体在药物反应中的动态控制机制

基本信息

  • 批准号:
    20056005
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.18万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
  • 财政年份:
    2008
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2008 至 2009
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

腎薬物輸送におけるH^+/有機カチオン交換輸送系MATEの寄与率を、Mate選択的な阻害剤であるpyrimethamineを用いて評価した。マウスならびにヒト腎刷子縁膜ベシクルにおいて、H+勾配存在下でのmetforminの取り込みをpyrimethamineはほぼ完全に阻害した。またマウスin vivoでは、pyrimethamine投与により、血液中濃度には影響を与えないもののTEAやmetforminの肝・腎臓中濃度の増加が観察され、MATEがこれらのカチオン性薬物の組織内から胆汁、尿中への排泄に重要な役割を果たしていることを明らかとした。しかし、他の腎排泄型のカチオン性化合物に対しては、pyrimethamineの効果は観察されず、腎刷子縁膜にはMATE蛋白以外の排泄メカニズムが働いていることも示唆された。SNX27のMRP4に対する作用に関して、免疫染色法、ビオチニレーション法により評価した。HEK293細胞、COS1細胞において、SNX27の細胞膜分画、およびearly endosomeでの局在が認められた。SXN27ノックダウンHEK293細胞では、MRP4の細胞膜からの内在化抑制が観察され、SNX27がMRP4の細胞膜からの内在化を促進し、細胞膜発現量を負に制御していることを明らかとした。[^<125>I]EGF,[^<125>I]Tfの取り込みは、Hela細胞において、SNX27ノックダウンの影響を受けないことから、SNX27は比較的高い特異性を持って、標的タンパク質に対して作用することが示唆された。
The efficiency of MATE and the efficiency of pyrimethamine in renal transport are evaluated. In the presence of H+ ligand, pyrimethamine can completely inhibit the formation of metformin. The effect of pyrimethamine administration in vivo on TEA and metformin concentrations in liver and kidney was observed. MATE was found to be an important factor in the excretion of pyrimethamine in bile and urine. The effect of pyrimethamine on the excretion of other renal excretory compounds was observed in the kidney, and the excretion of other renal excretory compounds other than MATE protein was observed in the kidney. SNX27 and MRP4 were evaluated by immunostaining and immunostaining. HEK293 cells, COS1 cells, SNX27 cell membrane separation, early endosome, and early endosome are recognized. SXN27 cells inhibited the internalization of MRP4, SNX27 cells promoted the internalization of MRP4, and the amount of cell membrane production was negatively controlled. [^<125>I]EGF,[^<125>I]Tf selection, Hela cells, SNX27 and its effects are affected by this, SNX27 is relatively high specificity, target protein and its effects are shown.

项目成果

期刊论文数量(13)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
経口糖尿病治療薬メトホルミンの尿中排泄・胆汁排泄機構の解析
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2009
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    伊藤澄人;他
  • 通讯作者:
Which determines the drug exposures in the plasma and liver? Uptake/efflux transporters or enzymes?
哪个决定了血浆和肝脏中的药物暴露?
  • DOI:
  • 发表时间:
    2008
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    伊藤澄人;他;楠原洋之;楠原洋之;Sugiyama Y and Kusuhara H
  • 通讯作者:
    Sugiyama Y and Kusuhara H
Multidrug resistance-associated protein4(MRP4)の細胞膜上発現制御に関わるタンパク質Sorting Nexin 27(SNX27)の機能解析
分选 Nexin 27 (SNX27) 的功能分析,该蛋白参与调节细胞膜上多药耐药相关蛋白 4 (MRP4) 的表达
  • DOI:
  • 发表时间:
    2008
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    林久允;他
  • 通讯作者:
Potent and specific inhibition of mMate1-mediated efflux of type i organ is cations in the liver and kidney by pyrimethamine
乙胺嘧啶对肝脏和肾脏中 mMate1 介导的 i 型器官阳离子流出的有效和特异性抑制
トランスポーターの発現による薬剤感受性の変動
转运蛋白表达引起的药物敏感性变化
  • DOI:
  • 发表时间:
    2008
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    林久允;他;楠原洋之
  • 通讯作者:
    楠原洋之
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知道了