肝・腎トランスポーターによる機能分担と活性調節に関する分子シンクロナイゼーション

肝肾转运蛋白功能划分和活性调节的分子同步

• 批准号: 13022209
• 负责人: 楠原 洋之
• 金额: $ 2.62万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13022209/
• 关键词: シンクロナイゼーション; 有機アニオントランスポーター; 尿細管分泌; 血液脳脊髄液関門; ベクトル輸送; Oat3; Oatp3; RST; 性差; 再呼吸; 薬物速度論; プロドラッグ; Oatp1

1.肝・腎ふりわけのシンクロナイゼーション肝取り込みに働く有機アニオントランスポータ-(Oatp/OATP)の基質となるtemocaprilatやステロイドの硫酸抱合体やグルクロン酸抱合体は主に、Oat3により腎臓中へと取り込まれることが明らかになり、腎臓においてもamphipathicな有機アニオンの取り込みメカニズムが存在することが明らかとした。同じく側底膜側に局在するOat1は水溶性の低分子有機アニオンの種とした腎取り込みに関わることを明らかにした。排泄臓器の振り分けは、排泄・再吸収により決定されることが示唆された。尿細管を介した排泄は一部後述するRSTにより説明できると考えている。Oct1ノックアウトマウスを用いた解析から、metforminの薬効・副作用標的組織として重要であると考えられている肝取り込みは、Oct1により説明されることを明らかとした。2.異物排泄のシンクロナイゼーション脈絡叢上皮細胞の刷子縁膜にOatp3が発現し、ステロイドのグルクロン酸抱合体や胆汁酸など脂溶性の高い有機アニオンの、脳脊髄液中から脈絡叢内への取り込み過程に働いていることを見いだした。その基質選択性は、肝臓に発現しているOatp1と類似していた。水溶性の有機アニオンを輸送するOat3も同じく脈絡叢の刷子縁膜側に局在している。抗生物質の脳脊髄液中からの排泄について、同じく抗生物質を基質とするペプチドトランスポーター(PEPT2)との寄与率を評価した。cefaclorとcefalexinは構造が非常によく似ているものの(1官能基が異なるのみ)、脳脊髄液からの消失速度には顕著な違いが観察され、cefaclorの消失の方が早かった。阻害実験を行うと両化合物で、主として排泄に関与しているトランスポーターが異なっており、cefaclorはbenzylpenicillin感受性の、cefalexinはglysylsarcosine感受性のトランスポーターにより排泄されることが明らかになった。3.取り込み・排泄過程のシンクロナイゼーションの解析1ならびに2で解析した取り込みトランスポーターに対応する排泄側の分子として、Renal Specific Transporterに着目した。HEK293細胞を宿主細胞として安定発現系を作製し、輸送実験を行ったところ、膜電位に依存したp-aminohippurateの輸送活性を示し、生理的な条件下では俳泄側に働いていることが示唆された。近位尿細管の刷子縁膜への局在も、これを示唆している。

1. Liver, kidney ふ り わ け の シ ン ク ロ ナ イ ゼ ー シ ョ ン liver take り 込 み に 働 く organic ア ニ オ ン ト ラ ン ス ポ ー タ - (Oatp/Oatp) の matrix と な る temocaprilat や ス テ ロ イ ド の sulfate hold fit や グ ル ク ロ ン acid hold fit は に Lord Oat3 に よ り in renal viscera へ と take り 込 ま れ る こ と が Ming Crucial ら か に な り, kidney に お い て も amphipathic な organic ア ニ オ ン の take り 込 み メ カ ニ ズ ム が exist す る こ と が Ming ら か と し た. With じ く side bottom film side に bureau in す る Oat1 は water-soluble の low molecular organic ア ニ オ ン の kind と し た kidney take り 込 み に masato わ る こ と を Ming ら か に し た. The excretory organs vibrate to け け, and excretion and re-aspiration によ によ determine される とが indication された. The urinary tubule を mediates the た excretion た part. The subsequent するRSTによ る indicates that the で ると ると examines the えて る る る. Oct1 ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス を with い た parsing か ら, metformin の 薬 unseen, side mark organization と し て important で あ る と exam え ら れ て い る liver take り 込 み は, Oct1 に よ り illustrate さ れ る こ と を Ming ら か と し た. 2. The foreign body excrete の シ ン ク ロ ナ イ ゼ ー シ ョ ン choroid plexus epithelium の brush try membrane に Oatp3 が 発 し, ス テ ロ イ ド の グ ル ク ロ ン acid hold fit や bile acid な ど fat-soluble organic ア の high い ニ オ ン の, 脳 ridge in marrow liquid か ら choroid plexus within へ の take り 込 み process に 働 い て い る こ と を see い だ し た. Youdaoplaceholder0 <s:1> matrix selection 択 type 択, liver に occurrence <s:1> て る るOatp1と similar to て て た た た た た. Water-soluble <s:1> organic アニ, <s:1>, を, を transport するOat3 <s:1> with じく choroid plexus <e:1> brush, olamembrane side に local in て て る る. The fluid of the antibiotic substances の 脳 spinal marrow か ら の discharge に つ い て, with じ く antibiotic substances を matrix と す る ペ プ チ ド ト ラ ン ス ポ ー タ ー (PEPT2) と の send rate を review 価 し た. Cefaclor と cefalexin は tectonic が very に よ く like て い る も の の (1 of functionality が different な る の み), liquid 脳 ridge marrow か ら の rapidly disappearing に は 顕 the な violations い が 観 examine さ れ, cefaclor の disappear の party が early か っ た. Line resistance against be 験 を う と で struck compounds, main と し て discharge に masato and し て い る ト ラ ン ス ポ ー タ ー が different な っ て お り, cefaclor は benzylpenicillin susceptibility の, cefalexin は glysylsarcosine susceptibility の ト ラ ン ス ポ ー タ ー に よ り discharge さ れ る こ と Youdaoplaceholder0 Ming ら になった. 3. Take り 込 み discharge process の シ ン ク ロ ナ イ ゼ ー シ ョ ン の parsing 1 な ら び に 2 で し た take り 込 み ト ラ ン ス ポ ー タ ー に 応 seaborne す る discharge side の molecular と し て, takes its Specific from に with mesh し た. HEK293 cells を host cell と し て settle 発 now し を makes system, transmission be 験 を line っ た と こ ろ, membrane potential に dependent し た p - aminohippurate の conveying active を し, under the condition of physical な で は Pai discharge side に 働 い て い る こ と が in stopping さ れ た. The peraminal membrane of the proximal urinary tubule へ へ is located in て, れを れを indicates て る る.

项目成果

Kusuhara H, et al.: "Expression and functional involvement of organic anion transporting polypeptide subtype 3 (Slc2la7) in rat choroid plexus"Pharm Res. (in press).

Kusuhara H 等：“大鼠脉络丛中有机阴离子转运多肽亚型 3 (Slc2la7) 的表达和功能参与”Pharm Res。

Wang DS et al.: "Involvement of organic cation transporter 1 in hepatic and intestinal distribution of metformin"J. Pharmacol. Exp. Ther.. 302. 510-515 (2002)

Wang DS等：“有机阳离子转运蛋白1参与二甲双胍的肝脏和肠道分布”J。

前田和哉, 杉山雄一: "ヒト有機アニオントランスポーターOATP2, OATP8の比較解析"薬理と治療. 30. S417-S420 (2002)

Kazuya Maeda、Yuichi Sugiyama：“人体有机阴离子转运蛋白 OATP2 和 OATP8 的比较分析”药理学和治疗 30。S417-S420 (2002)。

楠原洋之 他: "ビグアナイド系化合物により惹起される乳酸アシドーシスへの有機カチオントランスポーター(Oct1)の関与"薬理と治療. 30. S437-S439 (2002)

Hiroyuki Kusuhara 等人：“双胍引起的乳酸酸中毒中有机阳离子转运蛋白 (Oct1) 的参与”药理学和治疗 30. S437-S439 (2002)。

Kato Y.et al.: "Gender difference in the urinary excretion of organic anions in rats"J. Pharmacol. Exp. Ther.. 302. 483-489 (2002)

Kato Y.et al.：“大鼠尿中有机阴离子排泄的性别差异”J。