トランスポートソームの機能制御による医薬品体内動態の制御

通过控制转运体的功能来控制药物的药代动力学

• 批准号: 18059007
• 负责人: 楠原 洋之
• 金额: $ 2.37万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18059007/
• 关键词: トランスポートソーム; 体内動態; 腎尿細管分泌; 蛋白間相互作用; ABCトランスポーター; 血液脳関門; 血液精巣液関門; 排出輸送

医薬品体内動態(腎尿細管分泌)に重要な働きをするトランスポーターを明らかにするため、Npt1のノックアウトマウスを用いて、in vivoで体内動態試験を行った。Slc17a1^<-/->マウスを用いて、医薬品の腎刷子縁膜における排出輸送過程の解析を行った。Slc7a1^<-/->マウスの腎刷子縁膜ベシクルでは電位依存的な有機アニオン(p-アミノ馬尿酸)の輸送活性が有意に低下していたが、in vivoではp-アミノ馬尿酸を始めbenzylpenicillinなど有機アニオンの尿細管分泌は野生型マウスと同程度であり、従来の考えとは異なり、Npt1の寄与率は高くないことが示唆された。Radixin^<-/->マウスでは、腎機能の指標であうr血清クレアチニン値、BUN値には以上が認められないものの、URAT1、PEPT2、Oapt1a1など管腔側で再吸収に働くトランスポーターの発現量低下が認められた。尿を回収し、メタボローム解析を行ったところ、野生型とは異なるプロファイルを示すピークが多数検出できた。Radixinが腎刷子縁膜において、腎トランスポーターの刷子縁膜上の発現維持に重要であることが示唆された。刷子縁膜側のABCトランスポーター(MRP4)のC末と相互作用する蛋白としてSNX27を同定した。この相互作用はMRP4のC末にあるPDZ結合モチーフを介して相互作用していること、HEK293細胞にSNX27に対するsiRNAの導入により、MRP4の細胞膜上での発現が増加することを見いだした。SNX27との相互作用がMRP4の細胞膜上での発現量を制御する蛋白であることが示唆された。

D 薬 goods body dynamics (renal tubule urine secretion) に important な 働 き を す る ト ラ ン ス ポ ー タ ー を Ming ら か に す る た め, Npt1 の ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス を with い て, the in vivo で body dynamic test line を っ た. Slc17a1^<-/-> ウスを ウスを the process of excretion and delivery using ウスを て and medical drug <s:1> renal brush peromemosal における ウスを analysis を line った. Slc7a1 ^ < - / - > マ ウ ス の renal brush try membrane ベ シ ク ル で は potential dependent な organic ア ニ オ ン (p - ア ミ ノ hippuric acid) の conveying low active が intentionally に し て い た が, in Vivo で は p - ア ミ ノ hippuric acid を beginning め benzylpenicillin な ど organic ア ニ オ ン の urine tube secretion は wild-type マ ウ ス と with degree で あ り, 従 の exam え と は different な り, Npt1 の send rate high は く な い こ と が in stopping さ れ た. Radixin ^ < - / - > マ ウ ス で は の, renal function indexes で あ う r serum ク レ ア チ ニ ン nt, BUN numerical に は above が recognize め ら れ な い も の の, URAT1, PEPT2, Oapt1a1 な ど lumen side で take 収 に 働 く ト ラ ン ス ポ ー タ ー の 発 low quantity が now recognize め ら れ た. Urine を back 収 し, メ タ ボ ロ ー ム parsing line を っ た と こ ろ, wild type と は different な る プ ロ フ ァ イ ル を shown す ピ ー ク が most of its 検 で き た. Radixin が renal brush try membrane に お い て, kidney ト ラ ン ス ポ ー タ ー の brush try membrane の 発 now maintain に important で あ る こ と が in stopping さ れ た. Brush try membrane の ABC ト ラ ン ス ポ ー タ ー interaction (MRP4) at the end of the の C と す る protein と し て SNX27 を with fixed し た. こ の interaction は MRP4 の C at the end of the に あ る PDZ combining モ チ ー フ を interface し て interaction し て い る こ と, HEK293 cells に SNX27 に す seaborne る siRNA の import に よ り, MRP4 の membrane で の 発 now が raised す る こ と を see い だ し た. The SNX27と <s:1> interacts with がMRP4 <e:1> on the cell membrane of で を to control する proteins である とが とが to stimulate された.

项目成果

最新創薬学2007(分担執筆、腎臓における薬物輸送の機能評価)

2007 年最新药物发现（合著者，肾脏药物转运功能评估）

• 发表时间: 2007
• 作者: Enokizono J.;et. al.;Kusuhara H. and Sugiyama Y.;Kusuhara H. and Sugiyama Y;楠原 洋之;楠原 洋之;北村 嘉章;楠原 洋之
• 通讯作者: 楠原 洋之

Role of ABC transporters in Drug Absorption and Elimination

ABC 转运蛋白在药物吸收和消除中的作用

• 发表时间: 2008
• 作者: Mizuno N.;et. al.;Imaoka T et al.;Hasegawa M. et al.;Sugiyama Y. and Kusuhara H;Kusuhara H.
• 通讯作者: Kusuhara H.

Role of Bcrp,Mrp3 and Mrp4 indrug disposition

Bcrp、Mrp3 和 Mrp4 在药物处置中的作用

• 发表时间: 2008
• 作者: Yamashiro W;Maeda K;Hirouchi M;Adachi Y;Hu Z;Sugiyama Y;Yamashiro W.;Sugiyama Y. and Kusuhara H;Sugiyama Y. and Kusuhara H
• 通讯作者: Sugiyama Y. and Kusuhara H

Evaluation of the role of breast cancer resistance protein (BCRP/ABCG2) and multidrug resistance-associated protein 4 (MRP4/ABCC4) in the urinary excretion of sulfate and glucuronide metabolites of edaravone (MCI-186; 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one)

• DOI: 10.1124/dmd.107.016352
• 发表时间: 2007-11-01
• 期刊: DRUG METABOLISM AND DISPOSITION
• 影响因子: 3.9
• 作者: Mizuno, Naomi;Takahashi, Tsuyoshi;Sugiyama, Yuichi
• 通讯作者: Sugiyama, Yuichi

Type1 Na^<+->dependent phosphate transporter (NPT1) makes a limited contribution to the urinary excretion of organic anions.

1型Na^<->依赖性磷酸盐转运蛋白(NPT1)对有机阴离子的尿排泄贡献有限。

• 发表时间: 2008
• 作者: Kuroiwa Y;et. al.
• 通讯作者: et. al.