造血器腫瘍の病態に関わる癌遺伝子、癌抑制遺伝子変異の解析

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当研究は造血器腫瘍での癌遺伝子・癌抑制遺伝子の病態への関わりをp57KIP2遺伝子とPAX4遺伝子を中心に解析する事を目的としている。平成15年度の研究成果を各々の遺伝子について報告する。p57KIP2遺伝子:P57KIP2遺伝子のプロモーター領域のdeletion mutantを用いた転写活性に関する検討で、転写開始点の上流-280から-451bpの部分が当遺伝子の転写に重要である事が分かった。deletion mutantを追加し転写に重要であるプロモーター領域を更に狭小化し、当遺伝子の発現に影響を与える遺伝子の単離を行っている。各種血液疾患でのp57KIP2遺伝子のメチル化を検討したが予後との直接的な関係は証明できていない。今後多変量解析を行う。p57KIP2遺伝子発現のsiRNAでの阻害を行っている。細胞増殖への影響および下流遺伝子の同定を行う。PAX4遺伝子:当遺伝子が悪性リンパ腫患者で異常発現しており、これがプロモーター(2つある遺伝子発現調節領域の3'側のもの)の異常脱メチル化によることが分かった。COBRA(combined bisulfite restriction analysis)にて脱メチル化のスクリーニングを行ったところ、正常単核球などには脱メチル化は認められなかったが、約半数の悪性リンパ腫に異常脱メチル化が検出された。現在予後との相関を検討中である。当遺伝子の誘導可能な強制発現系はほぼ完成しており、今後細胞増殖に対する影響や当遺伝が発現の影響を与える遺伝子について検討する。