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内皮前駆細胞移植を応用した虚血心節の血管新生療法の開発

利用内皮祖细胞移植治疗缺血性心脏结节的血管生成疗法的发展

基本信息

批准号：
12136208
负责人：
室原豊明
金额：
$ 42.43万
依托单位：
Nagoya University (2002-2004)Kurume University (2000-2001)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

内皮前駆細胞(EPC)は、CD34を陽性に持つ血球系未分化幹細胞と起源を等しくすると考えられ、末梢血以外にも骨髄や臍帯血から培養・採取可能である。我々はこれまでに、ヒト臍帯血から内皮前駆細胞を得ることに成功し、さらにこれらの細胞を免疫抑制動物の虚血骨格筋内へ移植することにより、血管新生や側副血行路の発達が促されることを確認した。また成人においては、内皮前駆細胞は唯一の造血臓器である骨髄に由来する。我々は2000年より国内多施設共同研究として、重症閉塞性動脈硬化症・Buerger病患者に対する自己骨髄細胞移植による血管新生療法を開始しており良好な成績を得ている(TACT study)。この成果は、2003年6月に再生医学領域では日本初の高度先進医療・保険適応として厚生労働省より認定され今日に至っている。我々は内皮前駆細胞や自己骨髄単核球細胞移植による血管新生療法について引き続き検討を加えている。本年度は、2002年から研究代表者が新しく移籍した名古屋大学医学部附属病院においても、自己骨髄細胞移植による血管再生療法の臨床応用を開始した(重症末梢動脈閉塞症患者に対して)。既にこれまでに7例の治療を完了しており、効果も複数例で認められている。2003年度の11月には、自己骨髄単核救細胞移植による重症末期狭心症患者への血管再生療法のプロトコールも名古屋大学医学部倫理委員会に承認されており、2004年の後半にこの治療を開始した。基礎研究面では、移植前の内皮前駆細胞に低酸素負荷を与えると細胞機能が活性化され、移植後の血管新生効果が増強されることが確認された。また、機械的刺激によっても細胞の血管新生機能が活性化されることが明らかとなった。さらに細胞移植とAngiopoietin-1(Ang-1)遺伝子治療との併用により、より少ない骨髄細胞によっても同程度の血管新生効果が得られることが我々の基礎研究より明らかとなった。これ以外にも、降圧剤として汎用されているACE阻害剤やAngiotensin II 1型受容体拮抗剤が腫瘍の増殖や増殖性糖尿病性網膜症の増悪を軽減させたとの実験結果に着目し、これらの効果が血管新生の抑制を介していることを実験的に確認した。さらにVEGF-E/PIGFキメラ遺伝子が、VEGF-A遺伝子と同程度に虚血部位の血流を改善させることが判明した。今後これらのキメラ遺伝子と骨髄細胞の併用療法を考察していく。

Endothelial progenitor cells (EPC), CD34-positive, blood cell lineage, undifferentiated stem cell origin, etc. We have successfully identified the development of endothelial cells from umbilical cord blood and the development of angiogenesis and accessory blood pathways in immunosuppressed animals. The origin of endothelial cells is the only hematopoietic organ. Since 2000, we have conducted a multi-agency joint study on angiogenesis therapy for patients with severe red artery sclerosis and Buerger's disease, and have achieved good results (TACT study). This achievement was recognized by the Ministry of Health and Welfare in June 2003 as the first highly advanced medical treatment in Japan. We are looking for ways to increase angiogenesis therapy by transplanting endothelial cells and autologous bone marrow cells. This year, since 2002, the research representative has been newly transferred to Nagoya University Hospital for clinical application of vascular regeneration therapy for bone marrow cell transplantation (for patients with severe peripheral arterial disease). The treatment of 7 cases was completed, and the results were confirmed in several cases. In November 2003, the Ethics Committee of Nagoya University School of Medicine approved the start of vascular regeneration therapy for patients with severe terminal angina due to bone marrow transplantation. In the second half of 2004, the treatment began. Basic studies have confirmed the relationship between hypoxin load and cell function in endothelial cells before and after transplantation and the enhancement of angiogenesis. The angiogenesis function of the cells is activated by mechanical stimulation. Cell transplantation and Angiopoietin-1(Ang-1) gene therapy are used in combination with bone marrow cell transplantation and angiogenesis at the same level. The results showed that ACE inhibitors and Angiotensin II receptor antagonists could inhibit the proliferation of diabetic retinopathy. The VEGF-E/PIGF gene expression and the VEGF-A gene expression were found to improve the blood flow in the deficient part to the same extent. In the future, we will investigate the combination therapy of bone marrow cells and bone marrow cells.