多環芳香族炭火水素によるPPARα標的遺伝子の発現抑制およびその分子機構

多环芳烃抑制PPARα靶基因表达及其分子机制

• 批准号: 03J09906
• 负责人: 糠谷 学
• 金额: $ 0.58万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-03J09906/
• 关键词: 芳香族炭化水素受容体; DNAマイクロアレイ; 脂質代謝酵素; PPARα; RXRα

3-メチルコランスレン(MC)などの多環芳香族炭化水素(PAH)は,脂質代謝異常および脂肪肝を引き起こすことが報告されている.しかし,その毒性発現機構についてははとんど解明されていない.そこで.我々はDNAマイクロアレイを用いて無処置のマウスとMCを投与したマウスの肝における遺伝子の発現パターンを比較し,PAHにより発現が変化する遺伝子について検討した.その結果,多くの脂質代謝酵素遺伝子の発現がPAHにより抑制されることを明らかにした.興味深い事に,これらの遺伝子は共通して核内レセプターperoxisome proliferators-activated receptor α (PPARα)の標的遺伝子であった.このことより,PAHによる脂質代謝酵素遺伝子の発現抑制は,PPARαシグナル伝達の抑制により生じている可能性が考えられた.そこで,申請者は,PAHによるPPARαシグナル伝達機構への影響について検討した.その結果,PAHによりPPARαシグナル伝達が抑制されることを明らかにした.また,興味深いことに,この抑制はPAHと結合し活性化する転写因子・芳香族炭化水素受容体(AhR)を介していることが明らかとなった.次に,PAHによるAhRを介したPPARαシグナル伝達の抑制機構について解析を行ったところ,PPARαシグナル伝達系を構成している因子であるretinoid X receptor α (RXRα)のmRNAおよびタンパク質量の減少が重要であることを明らかにした.このRXRαの減少はAhRに依存的な現象であったことより,PAHによる脂質代謝酵素遺伝子の発現抑制およびPPARαシグナル伝達の抑制はAhRを介したRXRαの抑制が原因である可能性が考えられた。現在,この抑制機構に関するさらなる詳細な解析を行なっている.

3-M-C-R (MC)-R-R The mechanism for the development of toxic substances is not to be understood.そこで. We have no problem with the development of PAH gene in the process of DNA sequencing. As a result, the production of many lipid metabolizing enzymes is inhibited by PAH. In this case, the target gene of peroxisome proliferators-activated receptor α (PPARα) is detected in the core. The possibility of inhibition of lipid metabolism enzyme gene expression by PAH is examined. In this case, the applicant should investigate the impact of PAH on PPARα and its related organizations. As a result,PAH α-PPARα-PPAR α-PPAR In addition, the PAH inhibitor is activated by the aromatic hydrocarbon receptor (AhR). Secondly,PAH α-AhR mediated PPARα-RXR inhibition mechanism analysis,PPARα-RXR system composition factors such as retinoid X receptor α (RXRα) mRNA and protein quality reduction are important. This phenomenon of RXRα reduction and AhR dependence may be related to the inhibition of lipid metabolism enzyme production by PAH and the inhibition of AhR by PPARα. Now, this inhibition mechanism is related to the detailed analysis of the line.

项目成果

Nukaya M, Takahashi Y, Gonzalez FJ, Kamataki T.: "Aryl hydrocarbon receptor -mediated suppression of GH receptor and Janus kinase 2 expression in mice."FEBS Letters. 558. 96-100 (2004)

Nukaya M、Takahashi Y、Gonzalez FJ、Kamataki T.：“芳基烃受体介导的小鼠 GH 受体和 Janus 激酶 2 表达抑制。”FEBS 快报。