新規ヒトIAPファミリータンパクApollonの機能解析

新型人类 IAP 家族蛋白 Apollon 的功能分析

• 批准号: 03J61504
• 负责人: 石岡 利康
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-03J61504/
• 关键词: ユビキチン; 癌; アポトーシス; カテニン

IAPファミリータンパクであり、ユビキチン化酵素でもあるApollonの、抗アポトーシス作用の一因として、Apollonがアポトーシス促進分子のSMACを直接ユビキチン化し分解を促進することを示した。Apollonは幾つかの癌において高発現が認められており、癌化との関連が期待される。また、ApollonによるSMACのユビキチン化を阻害する分子の一つとして、抗アポトーシス分子であるFLIPを見出した。FLIPは、ApollonによるSMACのユビキチン化のみならず、他のユビキチン化酵素複合体によるユビキチン化基質(XIAP、β-catenin、HIF-1αなど)のユビキチン化やその分解を阻害することが分かった。実際に、FLIPの過剰発現はβ-catenin、とHIF-1αのユビキチン化および分解を阻害することで、発現量を増加させ、WntおよびHIFシグナルを強く誘導することが分かった。その際、FLIPは、それぞれの分解系であるGSK3β/APC-SCF、VBCには直接作用しなかった。FLIPによるユビキチン化阻害の機構に関しては、FLIPの大量発現によりFLIP自身が局在化し、ユビキチンがFLIPと共局在するようになることで、その場所以外でのユビキチン化が阻害されると考えられた。実際に、FLIPの発現量の多い細胞株である肺癌細胞株A549において、内在性FLIPがドット状に局在化していること、および内在性FLIPをsiRNAでノックダウンすることにより、A549細胞でのβ-catenin/TCF活性、およびHIF活性が低下することを明らかにした。このことは、A549細胞のような一部の癌細胞においては、FLIPが局在化し、ユビキチン化を阻害することで、β-cateninやHIFなど、癌の悪性化に関わる因子を増強している可能性があることを示唆するものである。

IAP is a direct response to Apollon's anti-virus activity, and APOLON is a direct response to Apollon's anti-virus activity. Apollon has a high incidence of cancer and cancer. SMAC's anti-virus and anti-virus molecules have been identified. FLIP is responsible for preventing the decomposition of SMAC and its enzyme complexes from transforming substrates (XIAP, β-catenin, HIF-1α). In practice, FLIP over-expression is inhibited by β-catenin, HIF-1α, and HIF-1α over-expression is inhibited by HIF-1α, and HIF-1 α over-expression is induced by HIF-1 α. FLIP, FLIP FLIP is the most important part of FLIP, and FLIP itself is the most important part of FLIP. FLIP itself is the most important part of FLIP, and FLIP is the most important part of FLIP. In fact, FLIP production in many cell lines, such as lung cancer cell line A549, was significantly reduced due to the presence of FLIP, the presence of FLIP and the presence of FLIP siRNAs, and the decrease in β-catenin/TCF activity and HIF activity in A549 cells. This is the case with A549 cells, some of which are cancer cells. FLIP is a factor that inhibits the development of cancer cells. β-catenin and HIF are factors that increase the likelihood of development.