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転写因子群制御による糖尿病網膜症の新規分子機構の確立

通过转录因子调控建立糖尿病视网膜病变的新分子机制

基本信息

批准号：
15390529
负责人：
高木均
金额：
$ 10.62万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2005
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15390529/
关键词：
Ets-1 網膜血管血管新生

项目摘要

本研究では糖尿病網膜症の発症に関与する転写因子の同定、その制御による治療法開発を目指している。糖尿病網膜症の血管透過性、血管増殖の病態は血管内皮増殖因子(VEGF)が主要因子でありその阻害治療が注目されている。しかし、VEGFは網膜神経細胞や定常状態の血管維持に不可欠な因子であり、VEGFそのものを阻害することは網膜の恒常性を損なう可能性が危倶される。Ets1は血管新生に関連する遺伝子を特異的に制御することが示唆されている。VEGFによる網膜血管内皮細胞への影響を検討したところ増殖、Neuropilin1,Ang2などの血管新生関連因子の発現を制御することがわかった。さらにEts1を特異的に阻害するdominant negative Ets1遺伝子を導入することによりマウスモデルにおいて網膜神経や網膜内の血管構築には影響を与えず、硝子体中への異常網膜血管新生のみを抑制することが可能であった(Watanabe et al., Am J Pathol 2004)。さらに脂肪細胞より分泌されるレプチンが糖尿病網膜症患者の硝子体や増殖膜に増加することが報告されている。我々はレプチンが血管内皮細胞に作用してVEGFをautocrineに発現増加させ、網膜血管新生を促進することを見出した。この変化にはレプチン受容体の下流にあるSTAT5転写因子が制御しており、そのdominant negative変異体を発現させることで抑制可能であることが見出された(Suganami et al., Diabetes 2004)。今後さらにこうした転写因子による制御治療を検討していく。

This study aims to identify the factors involved in the development of diabetic retinopathy and to develop treatments for it. Vascular permeability, angiogenesis and vascular endothelial growth factor (VEGF) are the main factors in diabetic retinopathy. VEGF is an essential factor in maintaining the homeostasis of retinal neurons, and its inhibition is likely to impair retinal homeostasis. Ets1 is associated with angiogenesis and is specifically controlled by genes. The effect of VEGF on retinal vascular endothelial cells is discussed in this paper. It is necessary to investigate the inhibition of angiogenesis related factors such as proliferation, Neuropilin1,Ang2, etc. Ets1 is a specific inhibitor of dominant negative Ets1 gene introduction. It is possible to inhibit abnormal retinal angiogenesis in retinas and retinas (Watanabe et al., Am J Pathol 2004)。The increase in the production of nitrate by adipocytes in diabetic retinopathy patients was reported. The effect of VEGF autocrine on vascular endothelial cells was observed. The STAT5 factor is the dominant negative factor that controls the occurrence of a negative variant (Suganami et al., Diabetes 2004)。In the future, we will discuss the treatment of the disease.