疾患感受性を決定する遺伝子領域に焦点を当てた疾患モデルマウスの樹立と解析

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主要組織適合複合体(major histocompatibility complex ; MHC)領域には「自己と非自己の識別」という免疫系の基本原則に直接関わる中心的な分子の遺伝子群が存在する一方、このような機能とは直接関わらない遺伝子群が存在し、古典的なHLA遺伝子に対してnon-HLA遺伝子と呼ばれる。他方、特定のHLA型が自己免疫疾患をはじめとするおよそ200種類の疾患の疾患感受性と相関を示すことが知られているが、その本態は不明である。MHC領域に存在する疾患感受性遺伝子の解明を目指し、これまでに申請者らは、この領域に存在する3種類のnon-HLA遺伝子(lymphotoxin-α遺伝子、factor B遺伝子およびS遺伝子)の機能をノックアウトマウスを用いて明らかにし、これらの遺伝子と疾患感受性との関わりについて検討してきた。本研究では、このアブローチをさらに発展させ、多数のnon-HLA遺伝子についてノックアウトマウスを作製し、疾患感受性の本態となるnon-HLA遺伝子の同定を試みる。すなわち、lymphotoxin-β、TNF、lymphotoxin-αの3つの遺伝子がクラスターを形成して存在する領域近傍に存在するB144(LST-1)とIkB-like(IkBL)を最初の破壊遺伝子とした。現在、targeting vectorの構築を終了し、これらの遺伝子のES細胞へのtransfectionにより、IkBLについては相同組換え体を取得した。これら2つの遺伝子は発現様式と構造から、生体防御機構に深く関わり、それによって炎症を主病変とする疾患の病態形成にも関与している可能性がある。今後は、これら2種類の遺伝子ノックアウトマウスの作製に向けて、さらに作業を進めて行く。他方、MHC領域外に存在する自己免疫疾患の原因遺伝子AIRE(autoimmune regulator)については、ノックアウトマウスを樹立し、その免疫学的性状について解析を継続するとともに、新たにIKKaの自己免疫病態への関与について検討・報告した。