心不全発症におけるNa+/Ca2+交換体の役割

Na+/Ca2+交换器在心力衰竭发展中的作用

• 批准号: 04J04228
• 负责人: 片野坂 友紀
• 金额: $ 5.76万
• 依托单位: Okayama University (2006)National Cardiovascular Center Research Institute (2004-2005)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-04J04228/
• 关键词: 心不全; Na^+; Ca^<2+>交換体; Ca^<2+>ハンドリング; 心肥大; リン酸化による調節; PKC; calcineuri; カルシニューリン

心肥大・心不全発症時の心筋細胞は、細胞内の様々なシグナル伝達経路が活性化された状況にある。トランスジェニックマウスを利用した分子生物学的研究から、病態発症時の心筋細胞リモデリングには、Ca^<2+>依存性脱リン酸化酵素・カルシニューリンが大きくかかわっていることが明らかとなってきた(Molkentin JD,1998,Cell)。カルシニューリン活性は、細胞内Ca^<2+>濃度に左右されるため、心肥大・心不全発症時におけるCa^<2+>ハンドリングの分子機構を明らかにし、Ca^<2+>輸送体そのものをターゲットとした「Ca^<2+>ハンドリング是正治療」を目指すことは大変意義深いことである。本研究では、心筋細胞リモデリングをひきおこすCa^<2+>濃度をコントロールするCa^<2+>輸送体を新規心不全治療ターゲット分子として確立し、より効果的な心不全治療薬を開発することを目的としている。心筋細胞内Ca^<2+>ハンドリング異常は病態発症には深刻であるが、これまでの研究から、「単に筋小胞体Ca^<2+>ストア機能を亢進させて、細胞内のCa^<2+>オーバーロードを回避するだけでは病態を改善できない」例が複数報告されてきた。本年度は、細胞外への唯一のCa^<2+>排出系であるNa^+/Ca^<2+>交換体活性が著しく低下することが、心臓に直接的な機械負荷を与えるトリガーとなる血行動態の変動パターンに応じて大きく変化することを発見し、その後の心筋細胞リモデリングに大きな影響を与えることを示した(Katanosaka Y. et al. 2007,Annu.N.Y.Acad.Sci.)。

When cardiac hypertrophy and cardiac insufficiency occur, the が activation された status of the <s:1> cells in the cardiac fascia of the nucleus and the intracellular 々なシグナ 々なシグナ 伝 伝 pathway of the 伝 pathway. ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス を using し た molecular biology か ら, pathological 発 の heart muscle cells リ モ デ リ ン グ に は, Ca ^ 2 + > < dependency リ off ン acidification, enzyme カ ル シ ニ ュ ー リ ン が big き く か か わ っ て い る こ と が Ming ら か と な っ て き た (Molkentin JD,1998,Cell. カ ル シ ニ ュ ー リ ン は activity and intracellular Ca ^ 2 + < > concentration around に さ れ る た め, heart hypertrophy, heart from full 発 disease に お け る Ca ^ 2 + < > ハ ン ド リ ン グ の molecular institutions を Ming ら か に し, Ca ^ 2 + > < conveying body そ の も の を タ ー ゲ ッ ト と し た "Ca ^ 2 + > < ハ ン ド リ ン グ is positive treatment" を refers す こ と The significance of a great transformation is profound: とである とである. This study で は, heart muscle cells リ モ デ リ ン グ を ひ き お こ す Ca ^ 2 + < > concentration を コ ン ト ロ ー ル す る Ca ^ 2 + > < transport body を new gauge heart insufficiency treatment タ ー ゲ ッ ト molecular と し て establishing し, よ り unseen fruit な heart insufficiency treatment 薬 を open 発 す る こ と を purpose と し て い る. Heart muscle cells Ca ^ 2 + > < ハ ン ド リ ン グ unusual は morbid 発 disease に は deep で あ る が, こ れ ま で の research か ら, "単 に reinforced small cell body Ca ^ 2 + < > ス ト を ア function hyperfunction さ せ て, intracellular の Ca ^ 2 + > < オ ー バ ー ロ ー ド を avoid す る だ け で は pathological を improve で き な い" example が plural report さ れ て き た. This year は, extracellular へ の only の Ca ^ 2 + > < eduction department で あ る Na + / Ca ^ ^ 2 + < > permutoid active が the し く low す る こ と が is crucial, the heart に directly を な mechanical load and え る ト リ ガ ー と な る blood line dynamic の - move パ タ ー ン に 応 じ て big き く variations change す る こ と を 発 し, そ の の heart muscle cells after リ モ デ リ ン グ Big に き な influence を and え る こ と を shown し た (Katanosaka Y, et al. 2007, Annu. N.Y.A cad. Sci.).

项目成果

Regulation of cardiac Na+/Ca2+ exchange by calcineurin andprotein kinase C

钙调神经磷酸酶和蛋白激酶 C 对心脏 Na/Ca2 交换的调节

• 发表时间: 2007
• 期刊: Ann. NY. acad. Sci 1099
• 作者: M. Shigekawa;Y. Katanosaka;S. Wakabayashi
• 通讯作者: S. Wakabayashi

Phosphorylation of Na+/Ca2+ exchanger in TAB-induced cariac hypertrophy

TAB 诱导的龋齿肥大中 Na /Ca2 交换体的磷酸化

• 发表时间: 2007
• 期刊: Ann.NY.Acad.Sci. (In Press)
• 作者: Y.Katanosaka;S.Wakabayashi;M.Shigekawa
• 通讯作者: M.Shigekawa

Mitochondrial dysfunction is related to necrosis-like programmed cell death induced by A23187 in CEM cells

• DOI: 10.1016/j.ejphar.2005.04.018
• 发表时间: 2005-06-15
• 期刊: EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY
• 影响因子: 5
• 作者: Hamahata, K;Adachi, S;Nakahata, T
• 通讯作者: Nakahata, T

Protective effects of Ca2+ handling drugs against abnormal Ca2+ homeostasis and cell damage in myopathic skeletal muscle cells

• DOI: 10.1016/j.bcp.2005.05.034
• 发表时间: 2005-09-01
• 期刊: BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
• 影响因子: 5.8
• 作者: Iwata, Y;Katanosaka, Y;Wakabayashi, S
• 通讯作者: Wakabayashi, S

Association of genetic polymorphisms of Na/Ca exchanger 1 gene, NCX1, with hypertention in Japanese general population.

Na/Ca 交换器 1 基因 NCX1 的遗传多态性与日本普通人群高血压的关联。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Hypertention Res. 27
• 作者: Y.Kobayashi;Y.Katanosaka;Y.Iwata;M.Shigekawa;S.Wakabayashi;Yuki Katanosaka et al.;Keigo Hamanaka et al.;Yuko Iwata et al.;Yuki Katanosaka et al.;Yoshihiro Kokubo et al.
• 通讯作者: Yoshihiro Kokubo et al.