Rolle des Zink-Finger-Proteins Miz-1 in der Tumorigenese und in der Kontrolle der Proliferation von Keratinozyten und Lymphozyten

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Proteine der Myc-Familie sind wichtige Regulatoren der Zellproliferation, Differenzierung und Apoptose mit einer lange bekannten Rolle als dominante Onkoproteine. Myc-Proteine sind Transkriptionsfaktoren, die Zielgene sowohl positiv als auch negativ regulieren können. Wir haben ein neues Partnerprotein von Myc, Miz-1, identifiziert und biochemisch charakterisiert. Miz-1 ist ein Transkriptionsfaktor, der in vivo die Transkription des p15ink4b-Gens aktiviert und so einen Zellzyklusarrest auslöst. Das p15ink4b-Protein ist ein Inhibitor der Zellzyklusprogression, der eine wichtige Rolle in der TGF-beta-vermittelten Signaltransduktion und bei der Entstehung von Lymphomen spielt. Wir konnten zeigen, dass Myc in vivo einen Komplex mit Miz-1 bildet und die Expression von p15ink4b inhibiert. Unsere Daten zeigen, dass dieser Wirkmechanismus dazu beiträgt, dass die deregulierte Expression von Myc primäre Zellen immortalisiert und in Keratinozyten eine Resistenz gegen TGF beta vermittelt (letztere Daten sind in Kollaboration mit Joan Massague erhoben worden). Aufgrund dieser Vorarbeiten schlagen wir vor, dass die Hemmung der Miz-1 vermittelten Signaltransduktion durch Myc eine wichtige Funktion von Myc in malignen und möglicherweise auch in normalen Zellen ist. Unser Ziel ist es, diese Hypothese zu belegen und mehr darüber zu erfahren, welche Signale über Miz-1 in die Zelle vermittelt werden. Wir haben deshalb das Miz-1 Gen durch homologe Rekombination in der Maus deletiert; diese Mäuse zeigen eine frühe embryonale Lethalität und einen Defekt in der Ablage des Mesoderms. Dieser Phänotyp macht die Gewinnung von primären Fibroblasten und damit biochemische Untersuchungen zur Rolle von Miz-1 sowie detaillierte Untersuchungen zur Rolle von Miz-1 in der Entwicklung einzelner Organsysteme und in der Tumorigenese unmöglich. Aus diesem Grund wollen wir eine konditionelle und zellspezifische Deletion des Miz-1-Genes in der Maus durchführen.