Rolle des Zink-Finger-Proteins Miz-1 in der Tumorigenese und in der Kontrolle der Proliferation von Keratinozyten und Lymphozyten

锌指蛋白 Miz-1 在肿瘤发生以及角质形成细胞和淋巴细胞增殖控制中的作用

• 批准号: 5340710
• 负责人: Professor Dr. Martin Eilers
• 金额: --
• 依托单位: Lehrstuhl für Biochemie und Molekularbiologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2000-12-31 至 2007-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5340710?language=en
• 关键词: Rolle; des; Zink; Finger; Proteins

Proteine der Myc-Familie sind wichtige Regulatoren der Zellproliferation, Differenzierung und Apoptose mit einer lange bekannten Rolle als dominante Onkoproteine. Myc-Proteine sind Transkriptionsfaktoren, die Zielgene sowohl positiv als auch negativ regulieren können. Wir haben ein neues Partnerprotein von Myc, Miz-1, identifiziert und biochemisch charakterisiert. Miz-1 ist ein Transkriptionsfaktor, der in vivo die Transkription des p15ink4b-Gens aktiviert und so einen Zellzyklusarrest auslöst. Das p15ink4b-Protein ist ein Inhibitor der Zellzyklusprogression, der eine wichtige Rolle in der TGF-beta-vermittelten Signaltransduktion und bei der Entstehung von Lymphomen spielt. Wir konnten zeigen, dass Myc in vivo einen Komplex mit Miz-1 bildet und die Expression von p15ink4b inhibiert. Unsere Daten zeigen, dass dieser Wirkmechanismus dazu beiträgt, dass die deregulierte Expression von Myc primäre Zellen immortalisiert und in Keratinozyten eine Resistenz gegen TGF beta vermittelt (letztere Daten sind in Kollaboration mit Joan Massague erhoben worden). Aufgrund dieser Vorarbeiten schlagen wir vor, dass die Hemmung der Miz-1 vermittelten Signaltransduktion durch Myc eine wichtige Funktion von Myc in malignen und möglicherweise auch in normalen Zellen ist. Unser Ziel ist es, diese Hypothese zu belegen und mehr darüber zu erfahren, welche Signale über Miz-1 in die Zelle vermittelt werden. Wir haben deshalb das Miz-1 Gen durch homologe Rekombination in der Maus deletiert; diese Mäuse zeigen eine frühe embryonale Lethalität und einen Defekt in der Ablage des Mesoderms. Dieser Phänotyp macht die Gewinnung von primären Fibroblasten und damit biochemische Untersuchungen zur Rolle von Miz-1 sowie detaillierte Untersuchungen zur Rolle von Miz-1 in der Entwicklung einzelner Organsysteme und in der Tumorigenese unmöglich. Aus diesem Grund wollen wir eine konditionelle und zellspezifische Deletion des Miz-1-Genes in der Maus durchführen.

Myc家族蛋白质对细胞增殖、分化和凋亡具有重要的调节作用，其中Onkoprotein起着主要作用。Myc蛋白是一种跨膜蛋白，Zielgene阳性也可为阴性。我们发现了一种新的Myc伴侣蛋白Miz-1，并对其进行了鉴定和生物化学特性研究。Miz-1是一个转录因子，在体内转录p15 ink 4 b基因，因此一个Zellzyklusarrest auslöst。p15 ink 4 b蛋白是一种肿瘤进展的抑制剂，在TGF-β信号转导和淋巴瘤发生中起重要作用。我们知道，Myc在体内是一个与Miz-1结合的复合体，并抑制p15 ink 4 b的表达。我们的数据显示，由于这种机制，Myc的表达不稳定，角质形成细胞抵抗TGF β的能力也不稳定（这些数据来自Joan Massague的沃登）。在我们看来，Miz-1的信号传导是通过Myc在正常情况下的一种功能来完成的。在泽尔看来，这个假设是正确的，而且梅尔更应该相信，在泽尔的韦尔登里，米兹1号的信号是正确的。我们已经通过Maus deletiert的同源重组描述了Miz-1 Gen;这个Mäuse zeigen是一个胚胎致死和中胚层发育的缺陷。这一方法可使原始成纤维细胞的生长和对Miz-1的作用的生物化学研究更加详细地揭示Miz-1在发育中的器官系统和肿瘤发生中的作用。Aus diesem Grund wollen wir eine konditionelle und zellspezifische Deletion des Miz-1-Genes in der Maus durchführen。