海洋産新規抗腫瘍性マクロリド・アンフィジノリドAの立体化学の解明

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申請者らは、渦鞭毛藻Amphidinium sp.より新規抗腫瘍性マクロリド・アンフィジノリドAを単離し、2D NMRを中心としたスペクトルデータに基づいて相対立体配置を含めた構造を提出してきた。アンフィジノリドAは、20員環マクロリドで、分子内に不斉点が9個あり、環内に3個のエキソメチレン、4個の水酸基、側鎖にエポキシドをもつ化合物である。本研究では、絶対立体配置を含めたアンフィジノリドAの真の構造を明らかにする目的で、2D NMRデータの再解析および計算化学的手法により、相対立体配置を再度帰属し直すとともに、これまで報告されている合成ルートを参考にして光学活性体を合成することを計画した。アンフィジノリドAの相対立体配置の帰属:最新のパルスシークエンスを用いた2D NMRの測定、データ解析、および計算化学的手法の組み合わせにより、アンフィジノリドAの相対立体配置を再帰属し、2種のジアステレオマーを推定した。アンフィジノリドAの全合成:再帰属したアンフィジノリドAの2種類のジアステオレオマーのうち、一方のジアステレオマーをTrostらの方法に準じて光学活性体として全合成した。すなわち、Sharplessの不斉エポキシ化およびジヒドロキシル化反応を用い、立体選択的に分子の各半分に相当する2個のセグメントを合成し、両セグメントをエステル化後、分子内エンインメタセシスを鍵反応として全合成した。アンフィジノリドAの絶対立体配置の解明:全合成した一方のジアステレオマーと天然物のスペクトルデータおよびHPLCの保持時間の比較を行った結果、合成した化合物は天然物のアンフィジノリドAとは異なる立体配置であることが分かった。もう一方のジアステレオマーはTrostらに合成されており、天然物とスペクトルデータおよびHPLCの保持時間を比較したところ一致した。以上の結果より、アンフィジノリドAの立体化学は我々の推定したもう一方のジアステレオマーであり、さらに比旋光度の比較から絶対立体配置を明らかにした。