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p53下流遺伝子の発現調節機構の解析と、それを応用した癌の分子標的予防法の開発

分析p53下游基因表达调控机制并开发癌症分子靶点预防方法

基本信息

批准号：
16790326
负责人：
吉田達士
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Kyoto Prefectural University of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

p53は約半数の悪性腫瘍で変異がみられる重要な癌抑制遺伝子である。p53下流遺伝子の発現を調節することは、失活したp53の機能を相補し効果的な癌予防につながると考えられる。そこで、p53下流遺伝子の一つであるDeath Receptor 5(DR5)に着目し、DR5発現誘導剤の探索を行った。1)プロテアソーム阻害剤によるDR5発現誘導プロテアソーム阻害剤は抗腫瘍活性を持ち、その一部は米国において抗癌剤として認可されている。プロテアソーム阻害剤の一つであるMG132によるDR5発現誘導メカニズムを解析し、転写因子CHOPがDR5遺伝子のプロモーターに直接結合して、転写レベルで制御していることを見出した。MG132とDR5のリガンドTRAILとの併用は、p53非依存的にホルモン抵抗性前立腺癌細胞にアポトーシスを誘導できることを見出した(Cancer Res, Yoshida et al.)。2)食品由来フラボノイドによるDR5発現誘導カモミールやシソに含まれるフラボノイドの一つであるアピゲニンがT細胞白血病株であるJurkat細胞においてDR5の発現を誘導することを見出した。アピゲニンはDR5タンパクの安定化を引き起こしていると考えられた。また、アピゲニンはTRAILによるアポトーシスをJurkat細胞で増強したが、健常人から採取した末梢血単核球では増強せず、癌細胞特異的に細胞死を誘導できる可能性が示唆された(Mol Cancer Ther, Horinaka et al.)。この様に抗癌剤候補物質や発癌予防効果を有する食品成分などがp53非依存的にDR5発現を誘導し、TRAILとの併用により抗癌効果を示すことを明らかにできた。これらの結果は、DR5を標的とした分子標的予防法の確立につながると考えられる。

About half of all cancers are different. p53 downstream gene expression regulation, inactivation, p53 function complement, and the effect of cancer prevention Death Receptor 5(DR5) is the first to explore the expression of DR5. 1) DR5 shows the ability to induce anti-tumor activity of anti-tumor agents, and some anti-tumor agents are recognized as anti-tumor agents. The analysis of DR5 gene expression and the expression of CHOP gene expression in DR5 gene expression are directly combined with the analysis of MG132 gene expression and DR5 gene expression. MG132, DR5, TRAIL and p53-independent genes have been shown to induce apoptosis in resistant prostate cancer cells (Cancer Res, Yoshida et al.). 2)Food Origin DR5 Expression Induction in Jurkat Cells DR5 Expression Induction in Jurkat Cells The first step is to stabilize the system. The possibility of inducing cell death specifically in cancer cells has been demonstrated by the increase in TRAIL activity in Jurkat cells and in healthy individuals (Mol Cancer Ther, Horinaka et al.). These anticancer agent candidate substances and cancer prevention effects exist in food ingredients such as p53-independent DR5 induction, TRAIL and combination thereof. The result of this is that DR5 is the target of molecular defense.

项目成果

期刊论文数量（15）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Luteolin induces apoptosis via death receptor 5 upregulation in human malignant tumor cells

DOI：
10.1038/sj.onc.1208874
发表时间：
2005-11-03
期刊：
ONCOGENE
影响因子：
8
作者：
Horinaka, M;Yoshida, T;Sakai, T
通讯作者：
Sakai, T

Differential response at the hGABP/E4TF1 site of retinoblastoma gene promoter in human testicular seminoma cells

人睾丸精原细胞瘤细胞视网膜母细胞瘤基因启动子 hGABP/E4TF1 位点的差异反应

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Oncol Rep. 13
影响因子：
0
作者：
Shiraishi T;Yoshida T;Nakata S;Horinaka M;Wakada M;Mizutani Y;Miki T;Sakai T
通讯作者：
Sakai T

Tunicamycin enhances TRAIL-induced apoptosis in human prostate cancer cells.

Tunicamycin 增强 TRAIL 诱导的人前列腺癌细胞凋亡。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Cancer Res 65
影响因子：
0
作者：
Takagaki N;Sowa Y;Oki T;Nakanishi R;Yogosawa S;Sakai T;Maeda T. et al.;Murata K. et al.;Das SK et al.;Shimizu K et al.;Yoshida T et al.;Horinaka M et al.;Horinaka M et al.;Yoshida T et al.;Shiraishi T et al.
通讯作者：
Shiraishi T et al.

Dietary flavonoid apigenin sensitizes malignant tumor cells to tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand.

膳食类黄酮芹菜素使恶性肿瘤细胞对肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体敏感。

DOI：
发表时间：
期刊：
Mol Cancer Ther (印刷中)
影响因子：
0
作者：
Goda AE.;et. al.;Hideyuki Inui;Baritaki S. et al.;Koyama M. et al.;Yoshida T. et al.;乾秀之;Li Y.et al.;乾秀之;Izumi M. et al.;Horinaka M et al.
通讯作者：
Horinaka M et al.

The combination of TRAIL and luteolin enhances apoptosis in human cervical cancer HeLa cells