TRAILとDR5を標的とした癌の「分子標的併用療法」の開発

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近年、癌の分子機構および様々な薬剤の薬理機構が明らかにされ、科学的に根拠を持つ併用が可能になりつつある。我々は、こういった背景を基に、このような併用を「分子標的併用療法」と提唱し、そのモデルとして、アポトーシス関連因子のTRAIL経路に着目した。本研究目的を、(1)DR5の発現誘導剤の探索、(2)TRAILの発現誘導剤の探索、(3)DR5発現誘導剤とTRAILの発現誘導剤との併用による「癌の分子標的併用療法」の開発、とする。現在までの研究の結果、新規のTRAIL発現誘導剤を見出し、論文発表に至った。乳酸菌の一種であるLactobacillus plantarumに、ヒト末梢血単核球(PBMC)からTRAILの産生を誘導する効果が認められた。その効果は、熱処理を施した死菌体で認められたことから、乳酸菌の分泌物ではなく、乳酸菌の菌体組成にTRAIL発現誘導を刺激する物質が含まれていると考えられた。その同定も、今後の課題である。動物実験の結果、二週間、乳酸菌を経口摂取(混餌)させたマウスは、コントロール群と比較して、血清内TAIL濃度が上昇しでいる傾向が見られた(データ未公開)。現在、個体数を増やした確認実験を計画しているところである。さらに、TRAIL感受性増強剤として、真菌の代謝産物であるchetominを見出した。その分子機構の解析を行ったところ、DR5の発現誘導ではなく、細胞内のアポトーシス阻害因子であるXIAPの分解促進によって、TRAILによるcaspase依存的なアポトーシスを亢進するというものであった。この作用は、ヒト前立腺癌細胞株、ヒト膀胱癌細胞株、ヒト腎癌細胞株で確認されたことから、幅広い癌への効果が期待される。また、正常細胞であるPBMCに対しては、TRAILとの併用時もアポトーシス誘導効果は認められなかったことから、安全性については現段階では期待できると考えられる。新たに見出したXIAP分解促進というメカニズムにも、今後、さらに注目していく必要があると考えている。TRAIL発現誘導剤との新たな組み合わせの検討を進めていく。