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TRAILとDR5を標的とした癌の「分子標的併用療法」の開発

开发针对TRAIL和DR5的癌症“分子靶向联合疗法”

基本信息

批准号：
20015040
负责人：
酒井敏行
金额：
$ 7.04万
依托单位：
Kyoto Prefectural University of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20015040/
关键词：
癌 TRAIL DR5 p53 併用

项目摘要

近年、癌の分子機構および様々な薬剤の薬理機構が明らかにされ、科学的に根拠を持つ併用が可能になりつつある。我々は、こういった背景を基に、このような併用を「分子標的併用療法」と提唱し、そのモデルとして、アポトーシス関連因子のTRAIL経路に着目した。本研究目的を、(1)DR5の発現誘導剤の探索、(2)TRAILの発現誘導剤の探索、(3)DR5発現誘導剤とTRAILの発現誘導剤との併用による「癌の分子標的併用療法」の開発、とする。現在までの研究の結果、新規のTRAIL発現誘導剤を見出し、論文発表に至った。乳酸菌の一種であるLactobacillus plantarumに、ヒト末梢血単核球(PBMC)からTRAILの産生を誘導する効果が認められた。その効果は、熱処理を施した死菌体で認められたことから、乳酸菌の分泌物ではなく、乳酸菌の菌体組成にTRAIL発現誘導を刺激する物質が含まれていると考えられた。その同定も、今後の課題である。動物実験の結果、二週間、乳酸菌を経口摂取(混餌)させたマウスは、コントロール群と比較して、血清内TAIL濃度が上昇しでいる傾向が見られた(データ未公開)。現在、個体数を増やした確認実験を計画しているところである。さらに、TRAIL感受性増強剤として、真菌の代謝産物であるchetominを見出した。その分子機構の解析を行ったところ、DR5の発現誘導ではなく、細胞内のアポトーシス阻害因子であるXIAPの分解促進によって、TRAILによるcaspase依存的なアポトーシスを亢進するというものであった。この作用は、ヒト前立腺癌細胞株、ヒト膀胱癌細胞株、ヒト腎癌細胞株で確認されたことから、幅広い癌への効果が期待される。また、正常細胞であるPBMCに対しては、TRAILとの併用時もアポトーシス誘導効果は認められなかったことから、安全性については現段階では期待できると考えられる。新たに見出したXIAP分解促進というメカニズムにも、今後、さらに注目していく必要があると考えている。TRAIL発現誘導剤との新たな組み合わせの検討を進めていく。

In recent years, the molecular mechanism of cancer and the drug mechanism have become more and more obvious, and scientific research has become more and more possible. We are looking at the TRAIL pathway of molecular target therapy in combination with background therapy. The purpose of this study is to (1) explore DR5 gene expression inducer,(2) explore TRAIL gene expression inducer, and (3) develop a combination therapy of DR5 gene expression inducer and TRAIL gene expression inducer. Now the results of this study, new TRAIL discovery inducers have been reported, and the paper has been published. One kind of lactic acid bacteria is Lactobacillus plantarum, which can induce TRAIL production by peripheral blood mononuclear cells (PBMC). The effect of heat treatment on the secretion of lactic acid bacteria is to induce TRAIL production. The same set of questions, future issues. The results of animal experiment showed that the concentration of TAIL in serum increased during the second week of experiment. Now, the number of individuals is increasing. In addition, TRAIL sensitivity increased, and the metabolite of fungi, chetomin, appeared. Analysis of molecular mechanisms, induction of DR5 expression, promotion of XIAP decomposition, and activation of TRAIL caspase-dependent expression This effect is expected to be confirmed by the establishment of adenocarcinoma cell lines, bladder cancer cell lines and renal cell lines. In normal cells, PBMCs are expected to respond to TRAIL, and in combination, they are expected to respond to TRAIL. The new Xiap decomposition is necessary for the future. TRAIL detection and detection of new groups