アポトーシス抑制分子FLIPの新規機能解析

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これまでの研究から我々は、アポトーシス抑制分子として代表される分子FLIPがWntシグナルを増強するという新しい機能を見出してきた。このFLIPがWntシグナリングを増強するという機能について、分子メカニズムを明らかにするために、FLIPのどのドメインがWntシグナリング活性化に重要なのかについて検討した。その結果、FLIPのC末端領域には核移行シグナル(NLS)に類似した配列があることを見出した。さらに、これまで細胞質蛋白質と考えられてきたFLIPが、核にも局在することを見出した。FLIPの変異体を作成し解析した結果、FLIP-LのC末端近傍に存在するNLS類似配列はFLIPの核局在に重要であるだけでなく、FLIP-LによるWntシグナリングの増強にも重要であることを明らかにした。そこで、FLIP-Lの核局在がWntシグナルの増強に関与するかを、FLIP-LのN末端側に核外排出シグナル(NES)を付加したNES-FLIP-Lを作製し、検討した。その結果、NES-FLIP-Lは主に細胞質に局在し、Wntシグナル増強活性は顕著に減弱した。この結果から、FLIP-Lの局在制御(核局在)がFLIP-LによるWntシグナリングの増強という機能にとって重要であることが強く示唆された。また、FLIPの新規機能解明を目的としてFLIPのC末端領域に結合する蛋白質を探索し、数種類の結合蛋白を見出した。それぞれの結合蛋白質についての解析は目下進行中であり、FLIPの未知機能の解明が期待できる。