自己免疫疾患の遺伝素因におけるB細胞シグナル伝達系分子の多型の役割

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B細胞受容体(BCR)シグナル抑制型受容体であるヒトCD72遺伝子多型が、2種類のCD72選択的スプライシングアイソフォーム(CD72fl,CD72Δex8)の量比との関連を介し、全身性エリテマトーデス(SLE)感受性との有意な関連が生じるメカニズムとして明らかになった、SLE感受性アリル(CD72^*1)を有する集団の末梢血単核球で有意に減少しているCD72Δex8産物の小胞体への蓄積およびアポトーシス亢進の関与についてさらなる解析を実施した。まず、CD72Δex8産物の小胞体への蓄積が小胞体ストレスを介してアポトーシスの亢進を導くと想定し、CD72flおよびCD72Δex8のそれぞれを発現したマウスB細胞株のWEHI-231を抗IgM抗体で刺激したところ、小胞体ストレス構成要素の活性化(前駆体XBP-1・成熟型XBP-1・CHOPの発現誘導およびeIF2αリン酸化)はいずれもCD72Δex8発現株において亢進していた。さらに、ヒトのB細胞株にてこれまでの結果を追認しうるかを検討するため、CD72flおよびCD72Δex8のそれぞれを発現したヒトB細胞株のRajiを抗IgM抗体で刺激したところ、やはりCD72Δex8発現株においてアポトーシスの亢進が観察された(P<0.0001)。最後に、末梢血B細胞でのタンパクレベルでのCD72Δex8産物発現量を、新たに作製したCD72Δex8産物特異的な抗体を用いて各CD72遺伝子型で検討したところ、mRNAレベルと同様にCD72^*1を有する集団で発現量の減少が観察された(P<0.01)。以上より、CD72^*2を有する集団では、CD72Δex8産物の発現量が多く、それらが小胞体へ蓄積し、小胞体ストレスおよびアポトーシスの亢進により自己免疫性B細胞が除去された結果、SLE感受性を喪失させと想定させる。