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線維化疾患治療薬を目指した分子シャペロン阻害剤の創製

创建分子伴侣抑制剂作为纤维化疾病的治疗剂

基本信息

批准号：
16689004
负责人：
小出隆規
金额：
$ 17.97万
依托单位：
Nigata University of Phermacy and Applied Life Sciences
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16689004/
关键词：
線維化コラーゲン分子シャペロンペプチド蛋白質

项目摘要

1.HSP47阻害剤デザインのためのペプチドシード化合物の最適化HSP47が認識するコラーゲン3重らせん上の2つのアミノ酸残基に関して、前年度までに得られていた情報を基にして、徹底した構造活性相関データを収集した。すなわち、HSP47が認識するArg残基(第一ファーマコフォア残基)およびそのArgの3残基N-末端側にあるアミノ酸(Yaa-3:第二ファーマコフォア残基)について、非天然アミノ酸を含むシステマティックな置換を施した40種類以上のコラーゲン様ペプチドを化学合成した。それらのペプチドとHSP47との結合アフィニティーをin vitroで定量的に評価し、HSP47上に存在する「コラーゲン認識ポケット」の性状についての情報を得た。その結果、第一ファーマコフォア残基に最適なアミノ酸はArgであり、とくに側鎖グアニジノ基の存在が必須であることが明らかになった。また、第二ファーマコフォア残基に最適なアミノ酸はThrであった。2.HSP47とコラーゲンとの結合を阻害する小分子化合物のスクリーニングについてHSP47がin vitroでのコラーゲンの線維形成を阻害することを利用した、マルチウェルプレート対応のスクリーニングシステムを構築した。上記1で使用したペプチド性阻害剤を用いてこのスクリーニングシステムのバリデーションを行った。その結果、今回構築したシステムは従来我々が用いてきたpull-downアッセイや、BIAcoreをもちいた競合結合実験と同等の精度・感度を有することが確認され、薬物のスクリーニングに使用可能であると判断できた。

1. Optimization of HSP47 inhibitors and compounds 3 - 4 - 5 HSP47 recognizes Arg residues (first amino acid residue) and Arg 3 residues on the N-terminal side of the amino acid residue (Yaa-3: second amino acid residue). For example, HSP47 and the combination of quantitative evaluation, HSP47 on the existence of "knowledge" of the characteristics of information obtained The results of the study showed that the most suitable amino acid was Arg, and the most suitable amino acid was Arg. The second is the most appropriate. 2. HSP47 and HSP47 can inhibit the binding of small molecular compounds. HSP47 can inhibit the formation of HSP47 in vitro. Note 1: Use of the first resistance agent for the first time. As a result, the structure of the system is currently being used to determine whether or not it is possible to use the system with the same accuracy and sensitivity.