Functional analysis of keratins in embryonic and internal epithelia

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Verschiedene Mitglieder der Keratin-(K)-Genfamilie bilden das Intermediärfilament-Cytoskelett in allen Epithelien. Während Mutationen in epidermalen Keratin-Genen zu epidermolytischen Hauterkrankungen führen, sind bisher keine Erkrankungen innerer und embryonaler Epithelien beschrieben, die auf die Funktion dieser Keratingruppe hinweisen. Durch die Analyse von K18/19-doppelt defizienten Mäusen konnten wir in Vorarbeiten erstmalig belegen, dass Keratine essentiell für die Integrität des Keims während der frühen Schwangerschaft sind. Ausgehend von unseren Befunden an doppelt defekten K18/19-Mäusen sollen im vorliegenden Neuantrag drei Fragestellungen bearbeitet werden: 1. Wie weit kann die Entwicklung des Embryo proper ohne Keratin-Cytoskelett verlaufen? Hier sollen "rescue"-Experimente mit tetraploiden Wildtyp-Embryonen durchgeführt werden. 2. Um den Beitrag einzelner Keratine für die Funktion innerer Epithelien zu untersuchen, sollen in einem transgenen Austauschexperiment K18 und K19 durch K20 ersetzt werden. 3. Um die Auswirkung dominant-negativ wirkender Keratinmutationen auf innere und embryonale Epithelien zu untersuchen, soll in Analogie zu Keratin-Mutationen bei Hauterkrankungen eine transgene Maus mit einer K18-Mutation mit unseren Defektmäusen gekreuzt werden. Ausgehend vom Phänotyp dieses Mausmodell kann untersucht werden, ob analoge Keratin-Mutationen eine Ursache für bestimmte Erkrankungen in inneren Epithelien des Menschen darstellen.