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ABCトランスポーターの細胞内トラフィック機構の解明とその治療的応用

ABC转运蛋白的细胞内运输机制及其治疗应用的阐明

基本信息

批准号：
17790069
负责人：
沖米田司
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790069/
关键词：
薬学癌トランスポーター共焦点顕微鏡細胞内輸送

项目摘要

1.CFTR生合成および形質膜発現における分子シャペロンの機能解析生化学的または細胞生物学的手法を用いて検討した結果,小胞体分子シャペロンであるカルネキシンは未成熟なCFTRのユビキチン化および細胞質への逆輸送を抑制することにより,CFTRのフォールディングを促進することが明らかとなった(Okiyoneda T. et al.,Mol Biol Cell 15:563-74,2004).また,カルネキシンのホモログであるカルレティキュリンは形質膜に発現しているCFTRのエンドサイトーシスを促進し,細胞膜へのリサイクリングを抑制することにより,形質膜のCFTR発現量を負に制御していることを明らかにした(Harada K. and Okiyoneda T. et al. J Biol Chem 2006,in Press).2.CFTR変異体(ΔF508)の小胞体局在化におけるカルネキシンの機能解析様々な細胞生物学的検討の結果,カルネキシン過剰発現はCFTR変異体(ΔF508)の小胞体局在化を増強させた.本作用はΔF508の細胞質への逆輸送およびユビキチン化を抑制することにより,小胞体関連分解を抑制することに起因することを明らかにした(Okiyoneda T. et al.,Mol Biol Cell 15:563-74,2004).さらに,カルネキシン欠損細胞を用いた検討の結果,ΔF508の小胞体局在化にカルネキシンは必須ではないことを明らかにした(Okiyoneda T. et al.,投稿中).3.CFTRの細胞内輸送経路および成熟化機構の解析様々な細胞生物学的検討の結果,CFTRの小胞体からの小胞輸送はCOP II依存的であること,さらに,CFTRの小胞体からの輸送経路は通常とは異なるendosomeを介した経路である可能性を見いだした(Okiyoneda T. et al.,J Pharmacol Sci95:471-5,2004).さらに,CFTRの成熟化には初期エンドソームからの輸送が重要である可能性を見いだした(Okiyoneda T. et al.,投稿中).

1. Molecular analysis of CFTR biosynthesis and plasma membrane production, biochemical and cytobiological approaches were used to investigate the results. As a result, small cell molecular production was inhibited by immature CFTR biosynthesis and cytoplasmic reverse transport (Okiyoneda T. et al., Mol Biol Cell 15:563-74,2004). In addition, CFTR production in plasma membrane is promoted, CFTR production in plasma membrane is inhibited, CFTR production in plasma membrane is negatively controlled (Harada K. and Okiyoneda T. J Biol Chem 2006,in Press). 2. Functional analysis of the cytogenetic evolution of CFTR variant (Δ F508). Results of cell biological studies, the cytogenetic evolution of CFTR variant (ΔF508) was found to be enhanced. This action inhibits the reverse transport of F508 cytosol and the degradation of F508 cytosol. et al., Mol Biol Cell 15:563-74,2004). In the end, the results of the study on the use of damaged cells in the production of small cells in ΔF508 were analyzed. The results showed that the production of small cells in ΔF508 must be improved. et al., 3. Analysis of the intracellular transport pathway and maturation mechanism of CFTR. Results of a cytobiological investigation of the cellular transport pathway of CFTR dependent on COP II. In addition, the possibility of the cellular transport pathway of CFTR being mediated by a different endosome pathway is discussed (Okiyoneda T. et al., J Pharmacol Sci95:471-5,2004). In addition,CFTR maturity is very important for the early stage of transportation (Okiyoneda T. et al., In submission).