ABCトランスポーターの細胞内トラフィック機構の解明とその治療的応用

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1.CFTR生合成および形質膜発現における分子シャペロンの機能解析生化学的または細胞生物学的手法を用いて検討した結果,小胞体分子シャペロンであるカルネキシンは未成熟なCFTRのユビキチン化および細胞質への逆輸送を抑制することにより,CFTRのフォールディングを促進することが明らかとなった(Okiyoneda T. et al.,Mol Biol Cell 15:563-74,2004).また,カルネキシンのホモログであるカルレティキュリンは形質膜に発現しているCFTRのエンドサイトーシスを促進し,細胞膜へのリサイクリングを抑制することにより,形質膜のCFTR発現量を負に制御していることを明らかにした(Harada K. and Okiyoneda T. et al. J Biol Chem 2006,in Press).2.CFTR変異体(ΔF508)の小胞体局在化におけるカルネキシンの機能解析様々な細胞生物学的検討の結果,カルネキシン過剰発現はCFTR変異体(ΔF508)の小胞体局在化を増強させた.本作用はΔF508の細胞質への逆輸送およびユビキチン化を抑制することにより,小胞体関連分解を抑制することに起因することを明らかにした(Okiyoneda T. et al.,Mol Biol Cell 15:563-74,2004).さらに,カルネキシン欠損細胞を用いた検討の結果,ΔF508の小胞体局在化にカルネキシンは必須ではないことを明らかにした(Okiyoneda T. et al.,投稿中).3.CFTRの細胞内輸送経路および成熟化機構の解析様々な細胞生物学的検討の結果,CFTRの小胞体からの小胞輸送はCOP II依存的であること,さらに,CFTRの小胞体からの輸送経路は通常とは異なるendosomeを介した経路である可能性を見いだした(Okiyoneda T. et al.,J Pharmacol Sci95:471-5,2004).さらに,CFTRの成熟化には初期エンドソームからの輸送が重要である可能性を見いだした(Okiyoneda T. et al.,投稿中).