遺伝子改変マウスを用いた胃粘膜細胞の分化・増殖制御因子の探索

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[背景]ヒスタミン(His)H_2受容体遺伝子欠損(H_2R-KO)マウスおよびヒスチジン脱炭酸酵素遺伝子欠損(HDC-KO)マウスは共に胃粘膜肥厚を呈する。両マウスを比較した場合、胃粘膜の肥厚の程度はH_2R-KOマウスにおいて顕著であるが、その差が生じる機序は不明である。H_2R-KOマウスの場合、高ガストリン(Gas)血症により多量のHisが産生されているのに対し、HDC-KOマウスの場合、H_2R-KOマウスと同程度の血清Gas値を示すが、HDCを発現しないためHisを産生しない。従って、His産生の有無が胃粘膜増殖に影響を及ぼしている可能性が考えられる。そこで、胃粘膜増殖におけるHisの役割に関して検討を行った。[方法]雄性H_2R-KO及びHDC-KOマウスの長期的な胃粘膜変化を組織学的に解析した。[結果]胃粘膜丈はH_2R-KOマウスにおいてHDC-KOマウスと比較し有意に増加した。HDC-KOマウスにHisを連続投与することにより、胃粘膜丈、壁細胞およびECL細胞数は対照群と比較して有意に増加した。同様な結果は野生型マウスにHisを投与した場合にも観察された。Hisの胃粘膜増殖促進作用は、CCK_2受容体拮抗薬によっては有意に抑制されなかったが、上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害薬により完全に抑制された。[結論]マウスにおいて、Hisの長期投与は胃粘膜を肥厚させた。従って、HisはGas非依存的にEGFRリガンドを介し、増殖を促進させること、H_2R-KOおよびHDC-KOマウスにおける胃粘膜肥厚の違いには、高Gas血症より、過剰に産生されたHisが関与することが強く示唆された。