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新規成人T細胞白血病治療の分子標的としてのHSP90

HSP90 作为新型成人 T 细胞白血病治疗的分子靶点

基本信息

批准号：
17790654
负责人：
富田真理子
金额：
$ 2.18万
依托单位：
University of the Ryukyus
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790654/
关键词：
HSP90 HTLV-1 ATL NF-κB IKK PDK1 AKT AP-1 HTLV-I PDK Akt

项目摘要

Heat shock protein (HSP)は、高温条件などのストレスによって発現が誘導されるタンパク質群で、タンパク質のフォールディングの補助、機能構造の保持、不要タンパク質の凝集や分解などを制御する分子シャペロンとして機能している。なかでも、HSP90は多くのがん細胞において発現亢進が認められ、標的タンパク質(クライアントタンパク質)に結合し、その機能や安定性に関与している。HSP90のクライアントタンパク質にはがん化に関わる多くのタンパク質が含まれることから、がん治療における分子標的として注目されている。HSP90阻害薬である17-AAGは、米国にて多発性骨髄腫の治療薬として希少疾患医薬品に指定されている。成人T細胞白血病(ATL)はレトロウイルスであるヒトT細胞白血病ウイルス1型(HTLV-1)感染を原因とする予後不良のT細胞性白血病・リンパ腫である。既存の化学療法では限界があり、分子標的療法の開発は急務である。ATL細胞の生存維持には転写因子NF-κB、AP-1やPDK1/Aktなどのシグナル伝達経路が重要であることをわれわれは報告してきた。近年、HSP90のクライアントタンパク質として、IKKα/βやPDK1/Aktが報告されており、HSP90を標的とするATLの治療は、一度に多くの生存シグナルを阻害できる可能性がある。本研究では、17-AAGの抗ATL効果について検証し、そのメカニズムを明らかにする。昨年度、我々は、HTLV-1感染T細胞株やATL細胞におけるHSP90タンパク質の発現亢進と17-AAGによる細胞増殖抑制、細胞周期停止およびアポトーシスの誘導を明らかにした。今年度の成果は以下のとおりである。1.17-AAGのNF-κBおよびAP-1転写活性化能に及ぼす影響:HTLV-1感染T細胞株を17-AAGで処理した際のNF-κBおよびAP-1転写活性化能を、それぞれの転写因子結合配列を組み込んだレポータープラスミドを用いたレポーターアッセイで検討した。その結果、17-AAGはHTLV-1感染T細胞株のNF-κBおよびAP-1転写活性化能を阻害することが明らかとなった。2.17-AAGのPDK1/Akt活性に及ぼす影響:HTLV-1感染T細胞株を17-AAGで処理すると、HSP90のクライアントタンバク質であるAktおよびPDK1の分解が促進されることでAkt活性が抑制されることを明らかにした。3.HTLV-1以外の感染症における17-AAGの効果:胃上皮細胞株にヘリコバクター・ピロリ菌を感染させると、炎症細胞遊走に関与するケモカインCCL20の発現をNF-κB依存性に亢進する。ヘリコバクター・ピロリ菌感染胃上皮細胞株を17-AAGで処理すると、HSP90のクライアントタンパク質であるIKKα/β、AktおよびPDK1の分解を促進することでNF-κB活性を抑制しCCL20発現を阻害した。この結果から、17-AAGはヘリコバクター・ピロリ菌感染による胃炎を抑える効果があると考えられる。

Heat shock protein (HSP) is a protein that can be induced by high temperature conditions, such as protein group, protein quality, protein support, functional structure maintenance, protein aggregation, protein decomposition, molecular control, and protein function. HSP90 is related to the binding, function and stability of the target protein. HSP90 is a molecular marker for the treatment of cancer. HSP90 Inhibitor 17-AAG is designated for the treatment of multiple osteoma in the United States and for medical products for rare diseases. Adult T-cell leukemia (ATL) is the cause of T cell leukemia type 1 (HTLV-1) infection and the cause of subsequent adverse T cell leukemia. Existing chemotherapies are limited and molecular target therapies are urgently developed. ATL cell survival is dependent on the expression of NF-κB, AP-1 and PDK1/Akt. In recent years, HSP90 has been reported to be a target for ATL treatment, and IKKα/β and PDK1/Akt have been reported to be a potential barrier to multiple survival. In this study, the anti-ATL effect of 17-AAG was investigated. Last year, we discovered that HTLV-1 infected T cell lines and ATL cells experienced increased expression of HSP90 protein, and 17-AAG inhibited cell proliferation, arrested cell cycle, and induced apoptosis. This year's achievements are as follows: 1.17-AAG NF-κB and AP-1 gene activation and effects:HTLV-1 infected T cell line 17-AAG treatment of NF-κB and AP-1 gene activation and effects of 17-AAG treatment of HTLV-1 infected T cell line The results showed that 17-AAG inhibited the activation of NF-κB and AP-1 in HTLV-1 infected T cell lines. 2. PDK1/Akt activity of 17-AAG and its effect:HTLV-1 infected T cell line was treated with 17-AAG, HSP90 and HSP90. 3. Effects of 17-AAG on infections other than HTLV-1: Increased NF-κB dependence on CCL-20 expression in gastric epithelial cell lines and inflammatory cell migration. The expression of NF-κB and CCL-20 in gastric epithelial cells infected by HSP90 was inhibited by treatment with 17-AAG, HSP90 and IKKα/β, Akt and PDK1. 17-AAG is the result of gastritis and bacterial infection.

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Curcumin (diferuloylmethane) inhibits constitutive active NF-κB, leading to suppression of cell growth of human T-cell leukemia virus type I-infected T-cell lines and primary adult T-cell leukemia cells.

姜黄素（二阿魏酰甲烷）抑制组成型活性 NF-κB，从而抑制人 T 细胞白血病病毒 I 型感染的 T 细胞系和原代成人 T 细胞白血病细胞的细胞生长。

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Int.J. Cancer 118・3
影响因子：
0
作者：
Takabayashi S;Ito H;Shimpo H;Sawada H;et al.;Kawakami H;Ishikawa C;Okudaira T;Tomita M;Tomita M;Tomita M.
通讯作者：
Tomita M.

Bisphosphonate incadronate inhibits growth of human T-cell leukaemia virus type I-infected T-cell lines and primary adult T-cell leukaemia cells by interfering with the mevalonate pathway

DOI：
10.1111/j.1365-2141.2006.06445.x
发表时间：
2007-02-01
期刊：
BRITISH JOURNAL OF HAEMATOLOGY
影响因子：
6.5
作者：
Ishikawa, Chie;Matsuda, Takehiro;Mori, Naoki
通讯作者：
Mori, Naoki

Curcumin targets Akt cell survival signaling pathway in HTLV-I-infected T-cell lines.

姜黄素针对 HTLV-I 感染的 T 细胞系中的 Akt 细胞存活信号通路。

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Cancer Sci. (印刷中)
影响因子：
0
作者：
Takabayashi S;Ito H;Shimpo H;Sawada H;et al.;Kawakami H;Ishikawa C;Okudaira T;Tomita M;Tomita M;Tomita M.;Tomita M.;Tomita M.
通讯作者：
Tomita M.

NIK-333 inhibits growth of human T-cell leukemia virus type I-infected T-cell lines and adult T-cell leukemia cells in association with blockade of NF-κB signal pathway.

NIK-333 抑制人 T 细胞白血病病毒 I 型感染的 T 细胞系和成人 T 细胞白血病细胞的生长，与阻断 NF-κB 信号通路相关。

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Mol.Cancer Ther. (印刷中)
影响因子：
0
作者：
Takabayashi S;Ito H;Shimpo H;Sawada H;et al.;Kawakami H;Ishikawa C;Okudaira T;Tomita M;Tomita M;Tomita M.;Tomita M.;Tomita M.;Okudaira T.
通讯作者：
Okudaira T.

HTLV-1 Tax Dysregulates β-catenin Signaling.

HTLV-1 Tax 失调 β-连环蛋白信号传导。