Der onkogene Wirkmechanismus der t(4;11) Translokation

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Hochrisiko-Leukämien bei Kleinkindern und Säuglingen sind häufig mit der chromosomalen Translokation t(4;11) assoziiert. Bei dieser reziproken Translokation werden die beiden Gene MLL (11q23) und AF4 Gen (4q21) so miteinander rekombiniert, dass zwei funktionelle Fusionsgene an den Chromosomenbruchstellen entstehen. In bereits durchgeführten Studien wurde eine onkogene Funktion für transfiziertes AF4 und AF4/MLL gezeigt, nicht jedoch für MLL/AF4. Der onkogen wirksame Anteil wurde im N-Terminus des AF4 Proteins lokalisiert und eine erfolgreiche Interaktionsklonierung mit dieser AF4-Domäne bereits durchgeführt. In dem hier beantragten Projekt soll (1) die Kontaktdomäne im AF4 N-Terminus und in den beiden bereits identifizierten Interaktionspartnern SIAH1 & 2 charakterisiert werden; (2) da die beiden Interaktionspartner SIAH1 & 2 bekanntermaßen mit anderen zellulären Zielproteinen spezifische Interaktionen eingehen, soll überprüft werden, ob diese Zielproteine durch die Anwesenheit von AF4 bzw. AF4/MLL in ihrer Abundanz fehlreguliert werden; (3) soll mittels weiterer Interaktionsklonierungen nach Zielproteinen von SIAH1 & 2 gesucht werden, um das Netzwerk der onkogen-wirkenden AF4- und AF4/MLL-Proteine aufzuklären.