Charakterisierung der molekularen Protein-Interaktion zwischen dem SIAH1 und dem AF4 Protein durch NMR-Strukturaufklärung

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Hochrisiko-Leukämien bei Kleinkindern und Säuglingen sind häufig mit der chromosomalen Translokation t(4;11) assoziiert. Bei dieser reziproken Translokation werden die beiden Gene MLL (11q23) und AF4 (4q21) so miteinander rekombiniert, daß zwei funktionelle Fusionsgene an den Chromosomenbruchstellen entstehen. Für eines der daraus resultierenden Fusionsproteine, dem AF4¿MLL-Fusionsprotein, und dem AF4-Protein wurde in Vorarbeiten bereits gezeigt, dass sie eine spezifische Proteininteraktion mit den beiden E3-Ubiquitinligasen SIAH1 und SIAH2 eingehen. Ziel des hier beantragten Forschungsvorhaben ist es, die spezifische Proteininteraktion zwischen den beiden Proteinen AF4 und SIAH1 auf molekularem Niveau durch NMR-Strukturanalyse präzise zu charakterisieren. Da nur das AF4-Protein - nicht aber das onkogene AF4¿MLL-Fusionsprotein - durch die spezifische Interaktion mit einem der beiden SIAH-Proteine dem proteasomalen Abbau zugeführt wird, sollen die Ergebnisse dieser Studie eventuell auch wichtige Rückschlüsse zum Verständnis des onkogenen Wirkmechanismus des AF4¿MLL-Fusionproteins erlauben.