Funktionelle Charakterisierung des Leukämie-initiierenden AF4-MLL Komplexes

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Hochrisiko-Leukämien bei Säuglingen, Kindern und Erwachsenen sind häufig mit der chromosomalen Translokation t(4;11) assoziiert. Bei dieser reziproken Translokation werden die beiden Gene MLL (11q23) und AF4 (4q21) so miteinander rekombiniert, dass zwei funktionelle Fusionsgene an den Chromosomenbruchstellen entstehen. Die resultierenden Fusionsproteine haben dabei unterschiedliche Funktionen: MLL•AF4 inhibiert die Apoptose, während AF4•MLL transformierende Eigenschaften besitzt. Eine Besonderheit beider Fusionsproteine ist, dass sie hochmolekulare Multiproteinkomplexe ausbilden, die in den betroffenen Zellen akkumulieren und neuartige, onkogene Funktionen den betroffenen Zellen zur Verfügung stellen. Ziel dieses Forschungsvorhabens ist es, den bereits isolierten und charakterisierten Multiproteinkomplex von AF4•MLL näher zu charakterisieren. Dieser Komplex ist in der Lage, murine hämatopoietische Stammzellen maligne zu transformieren und den Krankheitsphänotyp einer proB Akute Lymphoblastische Leukämie auszulösen. Die hier vorgeschlagenen Arbeiten sollen dazu dienen, die malignen Mechanismen genauer zu verstehen und neue therapeutische Prinzipien zu entwickeln.