小胞体ストレス応答における異常タンパク質の分解および逆輸送メカニズムの解析

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分泌タンパク質や膜タンパク質が合成される小胞体には、品質管理機構が備わっている。ストレスや遺伝的変異などで異常なタンパク質が合成されると、それらは外に出されぬよう小胞体内に蓄積される。蓄積した異常タンパク質は、最終的に小胞体から細胞質に逆行輸送され、細胞質のプロテアソームにて分解される。この機構は、小胞体関連分解(ERAD)と呼ばれ、細胞の恒常性維持に貢献している。ERADで分解される過程において、異常タンパク質は、小胞体内腔で"分解されるべき異常タンパク質"として認識された後、細胞質に引っぱりだされ、ユビキチン化される。この一連の過程において、我々は昨年、Derlin-2,-3という小胞体新規膜タンパク質を同定し、それらが小胞体内での認識と細胞質への引っぱり出しをつなぐ分子であることを見出した。今年度、我々はDelin-2内に特徴的な機能ドメインが存在することを見出し、そのドメインがDerlin-2の機能に関与していると考え、解析を行った。そのドメインを有するファミリー間で保存された、機能に重要だと予想されるアミノ酸残基に点変異を導入し、ERADへの影響を検討した。そのドメインはDerlin-2のERAD機能に関与することを見出した。またDerlin-2が、異常タンパク質を小胞体あるいは細胞質のどちらで止めるか、という点に関しても現在詳細に調べており、初歩的なデータが得られている。さらに、そのドメインは他の分子では特定の活性を持っていることが知られているが、Derlin-2に関しては、他のファミリー分子とは異なり、活性がなさそうだということを示唆するデータが得られている。これらの結果をまとめ、現在投稿準備中である。