ヒトES細胞由来血管前駆細胞と血管ホルモンを用いた虚血脳再生医療の開発

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本年度の研究では、我々が血管-神経再生作用を見出した血管拡張ホルモンであるアドレノメデュリン(AM)の虚血脳再生機序を検討した。また下肢虚血モデルにおいてヒトES細胞移植での示適分化段階を検討し、ヒトES細胞由来細胞と血管ホルモンを用いた虚血脳再生医療の実現に向けた研究を推進した。AMは心血管障害因子として現在注目されているアルドステロン(Aldo)の分泌を抑制する事が知られている。そこで中大脳動脈20分閉塞(20m-MCAO)脳梗塞モデルマウスにアルドステロン(Aldo)プロッカーであるスピロノラクトンを投与することでAMによるAldo産生抑制を模倣し、bFGFなど虚血脳再生因子の発現や梗塞域の大きさを評価した。また、大腿動脈結紮下肢虚血モデルマウスにヒトES細胞由来血管内皮細胞(VPC-EC)ならびに、壁細胞(VPC-MC)を移植し、血管再生効果を検討した。マウスに20m-MCAOを施行することにより、Aldo受容体であるミネラルコルチコイドレセプターの発現が主に虚血局所のグリア細胞で増加した。20m-MCAOを施行したマウスにスピロノラクトンを投与すると、虚血脳再生促進因子であるbFGFやVEGFの発現が増加し、梗塞域が縮小した。大腿動脈結紮下肢虚血モデルマウスへのES由来細胞移植後の虚血下腿筋における血管密度と血流は、VPC-EC,VPC-MC単独移植よりも両者の混合移植において顕著に増加した。これらの結果は、ヒトES細胞と虚血脳再生ホルモンを用いた新規再生医療の有用性を示唆する重要な成果である。