The basic research of thrombin resistant adrenomedullin (TR-AM) as a drug for cardiovascular diseases.

研究代表者はヒト褐色細胞腫組織より、強力な降圧作用を有する新規生理活性ペプチドのAMを発見した。AMは炎症性疾患でも治療薬として有用である可能性があり、炎症性腸疾患やCOVID-19および脳梗塞急性期でのAM投与の医師主導治験が推進されている。しかし、AMはペプチドであるため分解を受けやすく、皮下投与したときの生物学的利用能も悪い。AMの生物活性が減弱せずに安定性が向上するAM類縁体の研究を行った。AMは血中ではトロンビンで速やかに分解されることを明らかにした。 [Ala44]AM(13-52)がトロンビンで分解を受けず、AMと同等の生物活性があることが判明し、トロンビン抵抗性AM（TR-AM）と命名した。本研究ではTR-AMを循環器疾患治療薬として臨床応用するための次の4つのサブテーマで研究を推進している。１）TR-AMの各種細胞への作用と作用機序の検討： AM受容体を安定発現している細胞株を用いて、TR-AMとAMのcAMP増加活性を評価した。AMとTR-AMはAM受容体に対する親和性は同等であることがあきらかになった。２）TR-AMの血行動態に対する効果：TR-AMを高血圧自然発症ラット（SHR）に単回皮下投与して血行動態や血中TR-AMを観察した。TR-AMは血中濃度の上昇とともに強力な降圧作用があることが判明した。降圧に伴い、心拍数の増加が認められた。３）TR-AMの薬物動態の検討：カニクイザルにTR-AMを皮下投与後に経時的に採血を行い、TR-AM血中濃度を調べ、ラットでの投与とほぼ同等となることが明らかになった。４）循環器疾患モデル動物でのTR-AMの有用性：TR-AMはトロンビンで分解されないため、トロンビンの活性化が病態に重要な役割を果たしているLPS投与による敗血症性ショックの疾患モデルに対してTR-AMの有用性を検討した。TR-AMを連日投与することで、心臓、肺、腎などの臓器障害が軽減傾向にあった。

研究代表者はヒト褐色細胞腫組織より、強力な降圧作用を有する新規生理活性ペプチドのAMを発見した。AMは炎症性疾患でも治療薬として有用である可能性があり、炎症性腸疾患やCOVID-19および脳梗塞急性期でのAM投与の医師主導治験が推進されている。しかし、AMはペプチドであるため分解を受けやすく、皮下投与したときの生物学的利用能も悪い。AMの生物活性が減弱せずに安定性が向上するAM類縁体の研究を行った。AMは血中ではトロンビンで速やかに分解されることを明らかにした。 [Ala44]AM(13-52)がトロンビンで分解を受けず、AMと同等の生物活性があることが判明し、トロンビン抵抗性AM（TR-AM）と命名した。本研究ではTR-AMを循環器疾患治療薬として臨床応用するための次の4つのサブテーマで研究を推進している。１）TR-AMの各種細胞への作用と作用機序の検討： AM受容体を安定発現している細胞株を用いて、TR-AMとAMのcAMP増加活性を評価した。AMとTR-AMはAM受容体に対する親和性は同等であることがあきらかになった。２）TR-AMの血行動態に対する効果：TR-AMを高血圧自然発症ラット（SHR）に単回皮下投与して血行動態や血中TR-AMを観察した。TR-AMは血中濃度の上昇とともに強力な降圧作用があることが判明した。降圧に伴い、心拍数の増加が認められた。３）TR-AMの薬物動態の検討：カニクイザルにTR-AMを皮下投与後に経時的に採血を行い、TR-AM血中濃度を調べ、ラットでの投与とほぼ同等となることが明らかになった。４）循環器疾患モデル動物でのTR-AMの有用性：TR-AMはトロンビンで分解されないため、トロンビンの活性化が病態に重要な役割を果たしているLPS投与による敗血症性ショックの疾患モデルに対してTR-AMの有用性を検討した。TR-AMを連日投与することで、心臓、肺、腎などの臓器障害が軽減傾向にあった。