Pathogenetische Bedeutung des humanen leukämie-spezifischen Fusionsgens TEL-CDX2 und des Homeoboxgens CDX2 in der t(12;13)(p13;q12) positiven akuten myeloischen Leukämie

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Die molekulare Charakterisierung chromosomaler Translokationen bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie hat durch die Identifikation der dem Bruchpunkt benachbarten Gene und der Kartierung der gebildeten Fusionsgene wesentlich zum Verständnis der Pathogenese dieser Erkrankung beigetragen. Dabei wurde TEL/ETV6 als eines der häufigsten Zielgene leukämie-spezifischer Fusionsgene im Menschen identifiziert. Ziel dieses Antrages ist es, die Bedeutung der aberranten Expression des TEL-CDX2 Fusionsgens und des CDX2 für die Pathogenese der t(12;13)(p13;q12) positiven AML mit Hilfe komplexer in vitro und in vivo Modelle und Struktur-Funktionsanalysen zu untersuchen. In den geplanten Analysen soll insbesondere berücksichtigt werden, dass mit CDX2 ein 'upstream-regulator' der HOX Gene direkt von der genetischen Alteration betroffen ist, so dass möglicherweise einer kritischen Veränderung des Expressionsprofils der HOX Genfamilie in frühen hämatopoetischen Progenitorzellen eine entscheidende Rolle zukommt. Die vorgesehenen Untersuchungen werden zeigen, ob TEL-CDX2 zu einer wachsenden Familie von leukämie-spezifischen Hybridgenen gehört, bei denen die Deregulation der Transkritpionsfaktorfamilie der Homeoboxygene eine entscheidende pathogenetische Rolle spielt.