イオン間相互作用をファーマコフォアとする次世代ビタミンD受容体リガンドの創製

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活性型ビタミンDである1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(1α,25-(OH)_2VD_3)は、核内受容体スーパーファミリーに属するビタミンD受容体(VDR)を介した標的遺伝子の転写制御により、カルシウム代謝調節や細胞の分化誘導・増殖制御、免疫調整など多彩な生理作用を発現する。これまでに、骨、癌および免疫疾患等の治療薬開発を目的として多数のVDRリガンドが合成されているが、これまでの研究は、1α,25-(OH)_2VD_3の構造を修飾するものがほとんどである。本研究は、新しい極性相互作用を開拓することを主眼に、ビタミンD受容体リガンドの新しいファーマコフォアを開拓することを目的としている。今年度は、申請者らによってその有用性が示されているホウ素クラスター「カルボラン」を疎水性ファーマコフォアとして用い、骨格構造および極性基の位置・構造の異なる新規ビタミンD誘導体を種々設計した。目的化合物の合成は、市販のカルボランを原料とし、アルキル化反応等の種々の合成反応により達成した。合成化合物のビタミンD活性をヒト前骨髄球性白血病細胞HL-60に対する分化誘導能で評価したところ、新しい極性官能基を導入した誘導体では活性が減弱したが、新規骨格を有する誘導体で水酸基の位置を精査したもの、および水酸基周辺に官能基を導入した化合物の中にα,25-(OH)_2VD_3と同等程度の活性を有するものを見出した。新規骨格を有する高活性のビタミンD誘導体はほとんど報告されておらず、非常に画期的であり、ビタミンDの創薬化学に重要な知見を与えると考える。