イオン間相互作用をファーマコフォアとする次世代ビタミンD受容体リガンドの創製

使用离子相互作用作为药效团创建下一代维生素 D 受体配体

• 批准号: 18790094
• 负责人: 藤井 晋也
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University (2007)Tokushima Bunri University (2006)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790094/
• 关键词: 有機化学; 医薬化学

活性型ビタミンDである1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(1α,25-(OH)_2VD_3)は、核内受容体スーパーファミリーに属するビタミンD受容体(VDR)を介した標的遺伝子の転写制御により、カルシウム代謝調節や細胞の分化誘導・増殖制御、免疫調整など多彩な生理作用を発現する。これまでに、骨、癌および免疫疾患等の治療薬開発を目的として多数のVDRリガンドが合成されているが、これまでの研究は、1α,25-(OH)_2VD_3の構造を修飾するものがほとんどである。本研究は、新しい極性相互作用を開拓することを主眼に、ビタミンD受容体リガンドの新しいファーマコフォアを開拓することを目的としている。今年度は、申請者らによってその有用性が示されているホウ素クラスター「カルボラン」を疎水性ファーマコフォアとして用い、骨格構造および極性基の位置・構造の異なる新規ビタミンD誘導体を種々設計した。目的化合物の合成は、市販のカルボランを原料とし、アルキル化反応等の種々の合成反応により達成した。合成化合物のビタミンD活性をヒト前骨髄球性白血病細胞HL-60に対する分化誘導能で評価したところ、新しい極性官能基を導入した誘導体では活性が減弱したが、新規骨格を有する誘導体で水酸基の位置を精査したもの、および水酸基周辺に官能基を導入した化合物の中にα,25-(OH)_2VD_3と同等程度の活性を有するものを見出した。新規骨格を有する高活性のビタミンD誘導体はほとんど報告されておらず、非常に画期的であり、ビタミンDの創薬化学に重要な知見を与えると考える。

Active form of VDR (1 α,25-(OH)_2VD_3), nuclear receptor (VDR), target gene expression, metabolic regulation, induction of cell differentiation, proliferation, immune regulation, and development of diverse physiological functions. For the purpose of developing therapeutic agents for these diseases, such as bone, cancer and immune diseases, most of the VDR molecules are synthesized and studied in this paper. The structure modification of 1α,25-(OH)_2VD_3 is also discussed. This study explores new ways of polar interaction. This year, the applicant's usefulness is shown in the following table. The new design method is based on the position of the polar base and the structure of the polar base. The synthesis of the target compounds was achieved by the synthesis of raw materials and chemical reactions. The activity of the synthetic compound was evaluated by the induction of differentiation in HL-60 cells, and a new polar functional group was introduced into the inducer. The activity of the inducer was weakened. The position of the hydro acid group was carefully investigated. 25-(OH)_2VD_3 has the same activity as 25-(OH)_2VD_3. The new structure has a high activity of vitamin D inducer. It is reported that the new structure has a high activity of vitamin D inducer. It is very important to know the new structure of vitamin D.

项目成果

カルボラン含有新規ビタミンD誘導体の創製

创造含有碳硼烷的新型维生素 D 衍生物

• 发表时间: 2007
• 作者: 加納敦;垰田善之;平野智也;藤井晋也;河内恵美子;棚谷綾;影近弘之
• 通讯作者: 影近弘之

アミド構造を有する含カルボランARリガンドの構造活性相関

含酰胺结构的碳硼烷AR配体的构效关系

• 发表时间: 2007
• 作者: 久保義行;杉本宏史;加藤将夫;辻彰;遠藤 泰之;相澤 光栄;千葉 由紀;小川 卓巳;相澤 光栄;山崎 広人;小川 卓巳;後藤 徳仁;藤井 晋也
• 通讯作者: 藤井 晋也

Potent androgen antagonists based on carborane as a hydrophobic core structure

• DOI: 10.1021/jm050115j
• 发表时间: 2005-07-14
• 期刊: JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY
• 影响因子: 7.3
• 作者: Fujii, S;Goto, T;Endo, Y
• 通讯作者: Endo, Y