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核内受容体機能制御分子としての不飽和脂肪酸の医薬化学研究

不饱和脂肪酸作为核受体功能调节分子的药物化学研究

基本信息

批准号：
19659022
负责人：
影近弘之
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

项目摘要

リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸などの必須脂肪酸は、細胞膜構造の維持、プロスタグランジンやロイコトリエン合成に必要な不飽和脂肪酸である。近年プロスタグランジン類を含め、不飽和脂肪酸類が種々の核内受容体に結合し、その機能を制御していることが明らかになってきた。しかし、これら脂肪酸類の核内受容体親和性は非常に弱く、実際の生理機能における役割はほとんどわかっていない。本研究では、これらの脂肪酸をリード化合物としたリガンド構造展開を行った。前年度に、不飽和脂肪酸誘導体としてアミド、スルフォンアミドなどを導入した化合物にLXRαアゴニスト活性を見いだした。本年度は、天然物であるRiccardin CがLXRα選択的アゴニストであることに着目し、Ric cardin Cの構造とアミド、スルフォンアミド誘導体とのハイブリッド構造を有する環状および非環状誘導体を設計、合成した。その結果、幾つかの化合物にRiccardin Cに匹敵するLXRαアゴニスト活性を見いだした。さらに、アミド、スルフォンアミドよりも自由度の高い結合を導入した誘導体も合成したところ、高濃度では毒性がみられたものの、Riccardin Cよりも強力なLXRαアゴニスト活性を持つ化合物をみいだした。これらcis型二重結合の生物学的等価性基を有する誘導体とRiccardin Cのハイブリッド化合物を用いたオーファン受容体機能制御活性については、現在検討中である。また、ホウ素クラスターであるカルボランのcis型二重結合等価性を検討すべく、種々のカルボラン誘導体を合成した。これらの生物活性についても現在、詳細に検討している。

The essential fatty acids for the maintenance of cell membrane structure and the synthesis of unsaturated fatty acids are: In recent years, unsaturated fatty acids have been found in nuclear receptors, and their functions have been controlled. The affinity of fatty acids for nuclear receptors is very weak, and the physiological function of fatty acids is very weak. In this study, the structure of fatty acids was developed. In the past year, unsaturated fatty acid inducers have been introduced into the compounds with high LXRα activity. This year, we designed and synthesized the structure of Riccardin C and the acyclic inducer of Riccardin C. As a result, several compounds were found to be active against LXRα. In addition, the high degree of freedom and high concentration of RCCs can induce the synthesis of RCCs, and the high concentration of RCCs can enhance the activity of RCCs. The biological isobaric base of this cis-type double bond has been investigated in the present study. The synthesis of cis-type double-bond isoforms is discussed in detail. The biological activity of this drug is now, in detail.

项目成果

期刊论文数量（9）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Synthetic Retinoids: Biological Functions and Clinical Utilities

合成类视黄醇：生物学功能和临床用途

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
豊原敬文;鈴木健弘;阿部倫明;種本雅之;柴田英介;進藤智彦;島彦仁;伊藤貞嘉;阿部高明;影近弘之
通讯作者：
影近弘之

β-Cryptoxanthin, a novel natural RAR ligand, induces ATP-binding cassette transporters in macrophages

DOI：
10.1016/j.bcp.2007.04.014
发表时间：
2007-07-15
期刊：
BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
影响因子：
5.8
作者：
Matsumoto, Akira;Mizukami, Hajime;Inoue, Makoto
通讯作者：
Inoue, Makoto

ApoC-III gene expression is sharply increased during adipogenesisand is augmented by retinoid χ Γeceptor (RXR)agoilists

ApoC-III 基因表达在脂肪生成过程中急剧增加，并通过类视黄醇 χ γ 受体 (RXR) 激动剂增强

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
FEBS Lett. 583
影响因子：
0
作者：
Watanabe N;Ikeda H;Nakamura K;Ohkawa R;Kume Y;Aoki J;Hama K;Okudaira S;Tanaka M;Yanase M;Nagashima K;Tomiya T;Arai M;Inoue Y;Tejima K;Nishikawa T;Arai H;Omata M;Fujiwara K;Yatomi Y;Yu Takahashi
通讯作者：
Yu Takahashi

Nuclear Receptor Drug Discovery in Gene Family Based Molecular Design, Edited by Karen Lackey. Chapter 9

基于基因家族的分子设计中的核受体药物发现，由 Karen Lackey 编辑。