遷移金属エノラートの生成を鍵とする触媒的不斉フッ素化の開発と医薬化学的応用

以生产过渡金属烯醇化物为关键的催化不对称氟化技术的开发及药物化学应用

• 批准号: 16790005
• 负责人: 濱島 義隆
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16790005/
• 关键词: 触媒的不斉フッ素化反応; パラジウム錯体; オキシインドール; マロン酸エステル; 絶対配置; エノラート; 生物活性化合物; β-ケトホスフォン酸; BMS-204352

医薬品リード化合物の特定の元素を他の元素に置き換えることで、その生物活性を向上させる手法は医薬品開発においてよく検討されている。特に、フッ素原子の導入が注目されている。本研究では、遷移金属触媒を用いることにより効率的な触媒的不斉フッ素化反応を開発すべく研究を行なっている。これまでに我々は、活性メチレン化合物がカチオン性パラジウム錯体と反応し光学活性なパラジウムエノラートが生成することを利用して、β-ケトエステルやβ-ケトホスフォン酸エステルの触媒的不斉フッ素化反応の開発してきた。本年度は、二座配位型の基質の利用を更に検討しこれまでの基質に比べ酸性度の低いマロン酸誘導体やアミドエステルも利用できることを見出した。これらの基質を反応させるためには塩基の添加が必要であった。この反応系を用いれば酸性度の低いカルボニル化合物も利用可能であることを示している。また、二座配位型以外の基質としてシアノアセテートとの反応も検討し、中程度の選択性で反応が進行することを見出した。現在更なる反応効率の向上を目指している。更に、これまで報告例のなかったオキシインドールの3位フッ素化にも成功し、最高96%eeで目的物を得ることに成功した。生物活性を有するオキシンドールが多数報告されていることから、今回開発したフッ素化反応は医薬化学研究に有用であると考えている。また、反応系内での加メタノール分解を利用することで、不斉モノフッ素化を実現しフッ素化アリール酢酸誘導体の不斉合成に成功した。最後に、これまでに開発した反応で得られた生成物の絶対配置決定を行なった。X線結晶構造解析により光学活性フッ素化化合物の絶対配置を初めて決定した。この結果は、NMRなどを用いた反応機構解析から予想されるパラジウムエノラートによって矛盾なく説明され、今後の反応設計に役立つ知見を得ることができた。

Medical products, chemical compounds, specific elements, other elements, chemical elements, biological activity, bioactivity, bioactivity, bioactivity Special attention has been paid to the fact that the element atoms have attracted a lot of attention. In this study, metal transfer catalysts were used to conduct a comprehensive study on the use of metal catalysts with high temperature response rates. The chemical reaction of the compound is sensitive to the chemical reaction of the compound. The optical activity of the compound is the same as that of the chemical compound. The optical activity of the compound is the same as that of the active compound. in this paper, the results show that the chemical reaction of the catalyst is effective. This year, the two-seat coordination base is lower than the acidity, and the acid content is lower than that of the acidity. Add the words "necessary" and "base". The reverse system uses low acidity, low acidity and low acidity. In addition to the basic system, the two-seat coordination system, the basic system, the medium level, and the medium level, the two-seater coordination system is not suitable for each other. At present, the rate of negative response is higher and higher. Please tell me that the target is successful, and the highest 96%ee target is successful. Most of the reports on bioactivity have been reported in the laboratory. This time, we have launched a series of anti-bioactive drugs, which are useful in medical chemistry research. In the system, the chemical decomposition method is used to synthesize successfully through the use of trace elements, such as pigmentation, sulfuric acid, sulfuric acid and so on. Last but not least, the final decision is made on the configuration of the product. X-ray analysis, optical activity analysis, chemical composition analysis, chemical configuration analysis, X-ray analysis, optical activity analysis, X-ray analysis, X-ray analysis, optical activity analysis, X-ray analysis, optical activity analysis, X-ray analysis, X-ray analysis, optical activity analysis, optical activity According to the results of the test, the NMR system uses the counter-monitoring agency to analyze the information that you want to do, and that you are not aware of the conflict. In the future, you will be able to find out if you are aware of the information.

项目成果

An efficient catalytic enantioselective fluorination of β-ketophosphonates using chiral palladium complexes

• DOI: 10.1016/j.tetlet.2005.01.018
• 发表时间: 2005-02
• 期刊: Tetrahedron Letters
• 影响因子: 1.8
• 作者: Y. Hamashima;Toshiaki Suzuki;Yuta Shimura;Tadashi Shimizu;N. Umebayashi;Toshihiro Tamura;Naoki Sasamoto;M. Sodeoka

Catalytic enantioselective fluorination of oxindoles

• DOI: 10.1021/ja0513077
• 发表时间: 2005-07-27
• 期刊: JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY
• 影响因子: 15
• 作者: Hamashima, Y;Suzuki, T;Sodeoka, M
• 通讯作者: Sodeoka, M

Acid—Base Catalysis of Chiral Pd Complexes: Development of Novel Asymmetric Reactions

手性钯配合物的酸碱催化：新型不对称反应的发展

• DOI: 10.1002/chin.200609253
• 发表时间: 2006
• 期刊: ChemInform
• 作者: Y. Hamashima

エナンチオ選択的フッ素化反応の新展開

对映选择性氟化反应的新进展

• 发表时间: 2004
• 期刊: ファルマシア 40
• 作者: Nunoura;T.;Oida H.;Toki;T.;Ashi;J.;Takai;K.;Horikoshi;K.;Yoshitaka Hamashima;Yoshitaka Hamashima;Yoshitaka Hamashima;Yoshitaka Hamashima;Yoshitaka Hamashima;Yoshitaka Hamashima;濱島 義隆
• 通讯作者: 濱島 義隆

Catalytic asymmetric addition of β-ketoesters to various Imines by using chiral palladium complexes

• DOI: 10.1002/anie.200462202
• 发表时间: 2005-01-01
• 期刊: ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION
• 影响因子: 16.6
• 作者: Hamashima, Y;Sasamoto, N;Sodeoka, M
• 通讯作者: Sodeoka, M