神経細胞死抑制因子ADNFの受容体の同定

神经元细胞死亡抑制剂 ADNF 受体的鉴定

• 批准号: 18790603
• 负责人: 鈴木 宏昌
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790603/
• 关键词: 神経科学; シグナル伝達; 薬理学; 脳・神経

既に分離されている神経細胞死抑制因子ADNFの受容体候補物質S1について解析を行った。これまでのところ、S1はADNF結合タンパク質として分離され、さらに、内在性S1を特異的siRNAでノックダウンすると、ADNFが示す変異SOD1誘導性神経細胞死抑制効果がほぼ完全に消失することを明らかにしている。また、S1は他のペプチド性リガンド受容体と異なり、細胞質内に局在することおよびADNFが示す神経細胞死抑制経路にチロシンキナーゼおよびCaMKIVが含まれることがわかっている。S1の発現解析では、S1は組織間でユビキタスに発現していること、またALSモデルマウスとその野生型リタメイトで神経組織における発現量は差のないことがわかった。さらに具体的なシグナル伝達経路について解析を行った。その結果、S1は細胞内Ca濃度を制御するPLCγ1と高発現および内在性レベルで結合することがわかり、また、内在性PLCγ1を特異的siRNAでノックダウンするとADNFの変異SOD1誘導性神経細胞死抑制効果がほぼ完全に消失することがわかった。また、各種阻害剤を用いた検討より、ADNFの細胞死抑制経路に、CaMKKおよびSrcファミリーチロシンキナーゼが含まれることが明らかとなった。以上の現段階の結果を総合すると、ADNFが細胞質内においてS1に結合すると、SrcファミリーチロシンキナーゼおよびPLCγ1が活性化され、PLCγ1によって惹起されたCaがCaMKK、CaMKIVの活性化を導き、最終的な生存シグナルが誘導されると考えられる。今後は、ADNFとS1の結合がどのようにSrcファミリー・チロシンキナーゼおよびPLCγ1を活性化し下流シグナルを導くのか、具体的な神経細胞死抑制効果の活性化メカニズムを引き続き検討して行く。

It is now possible to isolate and analyze the receptor candidate substance S1 for the cell death inhibitory factor ADNF.これまでのところ、S1はADNF binding タンパク性としてseparationされ、さらに、Intrinsic S1をspecific siRNAでノックThe inhibitory effect of SOD1-induced neuronal cell death caused by ADNF and ADNF has completely disappeared.また、S1はのペプチド性リガンドReceiver とdifferentなり、The cytoplasm is in することおよびADNFがIt shows that the cell death inhibitory function of CaMKIV is low. S1's analysis and analysis, S1's inter-organizational analysis and analysis, and S1's inter-organizational analysisルマウスとそのWild-type リタメイトで神経organization における発current amount は difference のないことがわかった.さらにSpecific なシグナル伝达経路についてanalytic を行った.その results, S1は intracellular Ca concentration をcontrol するPLCγ1 と高発appears およびintrinsic レベルでcombination することがわかり, また, intrinsic PLCγ 1. The inhibitory effect of SOD1-induced cell death induced by siRNA specific to ADNF has completely disappeared.また、Various inhibitory agents are used to control より、ADNF cell death inhibitory pathway、CaMK KおよびSrcファミリーチロシンキナーゼが恾れることが明らかとなった. The current results of the above are the results of the combination of ADNF and ADNF in the cytoplasm of S1 Combined with すると, SrcファミリーチロシンキナーゼおよびPLCγ1がLive Sexualized され, PLCγ1 によってinduced されたCaがCaMKK, CaMKIV のactivation をguideき, final なsurvival シグナルがinduced されると卡えられる. From now on, ADNFとS1の合がどのようにSrcファミリー・チロシンキナーゼおよびPLCγ1をActivity化しdegradable シグナルをguidance くのか, specific な神経 cell death-inhibitory effect のactivation メカニズムを cited き続き検検事して行く.