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小胞体ストレスを介した運動神経細胞変性機構の解析

内质网应激介导的运动神经元变性机制分析

基本信息

批准号：
22790261
负责人：
鈴木宏昌
金额：
$ 2.5万
依托单位：
Tokyo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010-04-01 至 2013-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

筋萎縮性側索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis,ALS)は上位下位両運動神経が変性脱落する進行性の運動神経変性疾患である。中年期以降に発症し、発症から約2～5年で死に至る。現在根本的治療薬はない。TDP-43(Transactive response DNA-binding protein-43kDa)は殆どのALS患者で認められるユビキチン陽性封入体の主要構成成分であり、また孤発性家族性両ALS患者においてTDP-43遺伝子に変異が認めらることから、TDP-43の異常がALSの発症に密接に関与していることが示唆されている。これまで我々は、TDP-43の発現がALS患者の脊髄などにおいて上昇していることに着目し、高発現TDP-43が神経細胞に与える影響を検討してきた。その結果TDP-43は内在性の約2～5倍量の高発現によりBimの発現誘導およびBcl-xLの発現を低下させ、Caspase依存性神経細胞死を導くことを明らかにした。当該年度は、TDP-43誘導性神経細胞死のより詳細なメカニズムを解析し、以下のことを明らかにした。1.高発現TDP-43は小胞体ストレス誘導性細胞死メディエーターであるCHOPの発現を上昇させることにより神経細胞死を導く。2.ALS原因遺伝子であり、またその生理的機能として小胞体ストレス応答の一経路であるIRE1/XBP1経路を活性化することが知られているVAPBについて、VAPB関連ALSにTDP-43の神経毒性が関与しているか検討したところ、野生型VAPBはTDP-43による細胞死を抑制するが、変異型(P56S)はTDP-43の神経毒性を増強した。3.グリア細胞を含む非神経細胞においては、高発現TDP-43はp53依存性G2/M期停止を導く。

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a progressive motor neurological disorder characterized by progressive loss of upper and lower motor neurons. The middle age begins with the onset of illness, and the onset of illness lasts from 2 to 5 years until death. Now the fundamental treatment is. TDP-43(Transactive Response DNA-binding protein-43kDa) is the main component of TDP-43 positive envelope in ALS patients. The expression of TDP-43 in ALS patients is increasing in the spinal cord, and the expression of TDP-43 is increasing in the neurocytes. As a result, TDP-43 showed a 2-to 5-fold increase in intrinsic activity, a decrease in the expression of Bim and Bcl-xL, and a decrease in the expression of Caspase-dependent neuronal cell death. When this year, TDP-43-induced neuronal cell death was analyzed in detail, the following was reported. 1. TDP-43 is highly expressed in small cells and induced cell death. 2. The physiological function of ALS gene is related to the activation of IRE1/XBP1 pathway in a microsomal pathway, and VAPB-related ALS is related to TDP-43 neurotoxicity. Wild-type VAPB inhibits TDP-43 cell death, and variant (P56S) TDP-43 neurotoxicity is enhanced. 3. TDP-43 and p53-dependent G2/M phase arrest are induced by high expression of TDP-43 and p53-dependent G2/M phase.