小胞体ストレスを介した運動神経細胞変性機構の解析

内质网应激介导的运动神经元变性机制分析

基本信息

批准号：
22790261
负责人：
鈴木宏昌
金额：
$ 2.5万
依托单位：
Tokyo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010-04-01 至 2013-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

筋萎縮性側索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis,ALS)は上位下位両運動神経が変性脱落する進行性の運動神経変性疾患である。中年期以降に発症し、発症から約2～5年で死に至る。現在根本的治療薬はない。TDP-43(Transactive response DNA-binding protein-43kDa)は殆どのALS患者で認められるユビキチン陽性封入体の主要構成成分であり、また孤発性家族性両ALS患者においてTDP-43遺伝子に変異が認めらることから、TDP-43の異常がALSの発症に密接に関与していることが示唆されている。これまで我々は、TDP-43の発現がALS患者の脊髄などにおいて上昇していることに着目し、高発現TDP-43が神経細胞に与える影響を検討してきた。その結果TDP-43は内在性の約2～5倍量の高発現によりBimの発現誘導およびBcl-xLの発現を低下させ、Caspase依存性神経細胞死を導くことを明らかにした。当該年度は、TDP-43誘導性神経細胞死のより詳細なメカニズムを解析し、以下のことを明らかにした。1.高発現TDP-43は小胞体ストレス誘導性細胞死メディエーターであるCHOPの発現を上昇させることにより神経細胞死を導く。2.ALS原因遺伝子であり、またその生理的機能として小胞体ストレス応答の一経路であるIRE1/XBP1経路を活性化することが知られているVAPBについて、VAPB関連ALSにTDP-43の神経毒性が関与しているか検討したところ、野生型VAPBはTDP-43による細胞死を抑制するが、変異型(P56S)はTDP-43の神経毒性を増強した。3.グリア細胞を含む非神経細胞においては、高発現TDP-43はp53依存性G2/M期停止を導く。

肌萎缩性侧索硬化症（ALS）是一种进行性运动神经退行性疾病，上运动神经都退化。它在中年后发展，并在发病后大约2 - 5年导致死亡。目前没有基本治疗。 TDP-43（交易反应DNA结合蛋白-43KDA）是大多数ALS患者观察到的泛素阳性包含体的主要组成部分，并且在孢子家族型ALS的患者中观察到TDP-43基因的突变，表明TDP-43中的异常是TDP-43的异常。到目前为止，我们一直集中在脊髓和其他ALS患者其他部位中TDP-43的表达增加，并研究了高度表达的TDP-43对神经元的影响。结果表明，TDP-43将BIM表达和BCL-XL表达降低了约2-5倍，比内源性量增加了2-5倍，从而导致caspase依赖性神经元死亡。在今年，我们分析了TDP-43诱导的神经元死亡的更详细的机制，揭示了以下几点：1。高表达的TDP-43导致神经元细胞死亡，通过增加Chop的表达，Cop的表达，内质网应激诱导的细胞死亡的介体。 2。在VAPB中，它是一种致病基因，已知会激活IRE1/XBP1途径，IRE1/XBP1途径是内质网应激反应作为生理功能的一种途径，我们研究了TDP-43神经毒性是否与VAPB相关的ALS涉及。野生型VAPB抑制了TDP-43引起的细胞死亡，而突变体（P56S）增强了TDP-43神经毒性。 3。在含有神经胶质细胞的非神经元细胞中，高度表达的TDP-43导致P53依赖性G2/m期停滞。