TDP－43関連神経変性疾患の病態メカニズムの解明

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TDP-43(Transactive response DNA-binding protein-43kDa)は、ほとんどの筋萎縮性側索硬化症(ALS)および前頭側頭葉認知症ユビキチン陽性封入体タイプ(FTLD・U)で認められるユビキチン陽性封入体の主要構成成分であり、さらに孤発性、家族性の両ALSにおいてTDP-43遺伝子に変異が見つかったことから、TDP-43の異常がこれらの疾患に密接に関与していることが示唆されている。これまで我々はALSやFTLD-UにおいてTDP-43の発現が上昇していることに着目し、高発現TDP-43による神経細胞死およびそのメカニズムについて検討してきた。本研究では、より詳細なTDP-43誘導性神経細胞死メカニズムを明らかにするため、すでに明らかにしているTDP-43誘導性細胞死メディエーターであるBimおよびCHOPの上流シグナルとして機能しうるJNK/c-Junシグナルについて検討した。その結果、1.TDP-43の高発現により運動神経細胞株NSC34細胞においてJNKのリン酸化レベルが上昇すること、2.JNK阻害剤および優性抑制性変異体JNK1の高発現により、TDP-43誘導性細胞死が抑制されること、3.優性抑制性変異体c-Junの高発現により、TDP-43誘導性細胞死が抑制されることが明らかとなり、少なくとも部分的にはTDP・43誘導性神経細胞死にJNK/c-Junシグナルか関与していることが明らかとなった。以上より、TDP-43の細胞死誘導メカニズムの一端を解明し、新規創薬標的分子の同定に至ったことは、両神経変性疾患の新規治療薬を開発する上で非常に有意義な研究であったと考えられた。