TDP－43関連神経変性疾患の病態メカニズムの解明

阐明TDP-43相关神经退行性疾病的病理机制

基本信息

批准号：
12J09347
负责人：
鈴木宏昌
金额：
$ 0.83万
依托单位：
Tokyo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

TDP-43(Transactive response DNA-binding protein-43kDa)は、ほとんどの筋萎縮性側索硬化症(ALS)および前頭側頭葉認知症ユビキチン陽性封入体タイプ(FTLD・U)で認められるユビキチン陽性封入体の主要構成成分であり、さらに孤発性、家族性の両ALSにおいてTDP-43遺伝子に変異が見つかったことから、TDP-43の異常がこれらの疾患に密接に関与していることが示唆されている。これまで我々はALSやFTLD-UにおいてTDP-43の発現が上昇していることに着目し、高発現TDP-43による神経細胞死およびそのメカニズムについて検討してきた。本研究では、より詳細なTDP-43誘導性神経細胞死メカニズムを明らかにするため、すでに明らかにしているTDP-43誘導性細胞死メディエーターであるBimおよびCHOPの上流シグナルとして機能しうるJNK/c-Junシグナルについて検討した。その結果、1.TDP-43の高発現により運動神経細胞株NSC34細胞においてJNKのリン酸化レベルが上昇すること、2.JNK阻害剤および優性抑制性変異体JNK1の高発現により、TDP-43誘導性細胞死が抑制されること、3.優性抑制性変異体c-Junの高発現により、TDP-43誘導性細胞死が抑制されることが明らかとなり、少なくとも部分的にはTDP・43誘導性神経細胞死にJNK/c-Junシグナルか関与していることが明らかとなった。以上より、TDP-43の細胞死誘導メカニズムの一端を解明し、新規創薬標的分子の同定に至ったことは、両神経変性疾患の新規治療薬を開発する上で非常に有意義な研究であったと考えられた。

TDP-43（交易反应DNA结合蛋白-43KDA）是在大多数肌萎缩性侧面硬化症（ALS）和额叶叶型痴呆症中发现的泛素阳性包含体的主要组成部分ALS，表明TDP-43异常与这些疾病密切相关。到目前为止，我们一直集中在ALS和FTLD-U中TDP-43的表达增加，并通过高度表达的TDP-43研究了神经元细胞死亡及其机制。在这项研究中，我们研究了先前揭示的JNK/C-JUN信号，该信号可以充当BIM和CHOP的上游信号，这些信号是TDP-43诱导的细胞死亡介质。结果，发现1。TDP-43的高表达增加了运动神经元细胞系NSC34细胞中JNK的磷酸化水平，2。jnk抑制剂的高表达和显性抑制性突变剂JNK1的高表达和抑制TDP-43诱导的细胞的高度表达和3。至少部分地参与了TDP-43诱导的神经元死亡。从上面可以看出，阐明TDP-43诱导细胞死亡和鉴定新药物靶标分子的机制是一项非常有意义的研究，这是为两种神经退行性疾病开发新的治疗剂的一项研究。