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TDP－43関連神経変性疾患の病態メカニズムの解明

阐明TDP-43相关神经退行性疾病的病理机制

基本信息

批准号：
12J09347
负责人：
鈴木宏昌
金额：
$ 0.83万
依托单位：
Tokyo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

TDP-43(Transactive response DNA-binding protein-43kDa)は、ほとんどの筋萎縮性側索硬化症(ALS)および前頭側頭葉認知症ユビキチン陽性封入体タイプ(FTLD・U)で認められるユビキチン陽性封入体の主要構成成分であり、さらに孤発性、家族性の両ALSにおいてTDP-43遺伝子に変異が見つかったことから、TDP-43の異常がこれらの疾患に密接に関与していることが示唆されている。これまで我々はALSやFTLD-UにおいてTDP-43の発現が上昇していることに着目し、高発現TDP-43による神経細胞死およびそのメカニズムについて検討してきた。本研究では、より詳細なTDP-43誘導性神経細胞死メカニズムを明らかにするため、すでに明らかにしているTDP-43誘導性細胞死メディエーターであるBimおよびCHOPの上流シグナルとして機能しうるJNK/c-Junシグナルについて検討した。その結果、1.TDP-43の高発現により運動神経細胞株NSC34細胞においてJNKのリン酸化レベルが上昇すること、2.JNK阻害剤および優性抑制性変異体JNK1の高発現により、TDP-43誘導性細胞死が抑制されること、3.優性抑制性変異体c-Junの高発現により、TDP-43誘導性細胞死が抑制されることが明らかとなり、少なくとも部分的にはTDP・43誘導性神経細胞死にJNK/c-Junシグナルか関与していることが明らかとなった。以上より、TDP-43の細胞死誘導メカニズムの一端を解明し、新規創薬標的分子の同定に至ったことは、両神経変性疾患の新規治療薬を開発する上で非常に有意義な研究であったと考えられた。

TDP-43 (Transactive response DNA-binding protein-43kDa) TDP-43 gene is the main component of TDP-43 gene in ALS, which is isolated and familial. TDP-43 is an anomaly that is closely related to disease. The development of TDP-43 in ALS and FTLD-U has been increasing since 1989. The development of TDP-43 in ALS and FTLD-U has been increasing since 1989. The present study is intended to investigate TDP-43-induced neuronal cell death in detail. As a result, 1. the level of JNK acidification in the exercise neuron cell line NSC34 cells increased due to the high occurrence of TDP-43, 2. the JNK inhibitor and the superior inhibitory variant JNK1 were highly expressed, and TDP-43-induced cell death was inhibited, 3. the superior inhibitory variant c-Jun was highly expressed, and the TDP-43-induced cell death was inhibited. A few days later, TDP 43 induced neuronal cell death. The study on the identification of novel target molecules and the development of novel therapeutic agents for neurodegenerative diseases is of great significance.