TDP-43発現亢進を標的とした筋萎縮性側索硬化症の新たな治療戦略の構築

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筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、主に中年期以降に発症し、運動神経細胞のみが選択的に変性する神経変性疾患である。未だ発症メカニズムに定説はなく、根本的治療薬も存在しない。これまで研究代表者はALSの発症メカニズムの解明に取り組み、その過程において、TDP-43発現の亢進がALSの発症に深く関与し、TDP-43発現亢進の抑制がALS治療に有効となる可能性を見出した。当該年度では、ALSにおけるTDP-43の発現亢進メカニズムを解析する中で、TDP-43の発現上昇により、複数のRNA結合タンパク質が核内から細胞質にMislocalizationすることを見出した。さらにそのメカニズムを解析した結果、TDP-43の核内局在、RNA結合能が重要であることを明らかにした。さらに、核外輸送因子の機能阻害が、TDP-43によるRNA結合タンパク質のMislocalizationを抑制したことから、TDP-43によるRNA結合タンパク質のMislocalizationは、TDP-43が現時点で不明な機構によりRNA結合タンパク質を積極的に細胞質に局在させていることがわかった。今後より詳細な解析を行うことで、TDP-43による新たな神経毒性メカニズムが明らかになることが期待されるとともに、TDP-43の発現制御に他のRNA結合タンパク質が如何に関与しているのか、引き続きそれらの詳細な解析を進めていきたい。