覚醒サルにおけるグルタミン酸-ドーパミン相互作用の解明

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ドーパミンD_<2/3>受容体アゴニスト[^<11>C]methyl-N-propyl-apomorphine([^<11>C]MNPA)を用いた覚醒ラットのPET実験の結果から,代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)のサブタイプGrouplのアンタゴニストである2-Methyl-6-(pronylethynyl)-pyridine(MPEP)を前投与(1.0 mg/kg i.v.)することにより,methamphetamine(MAP)投与による線条体での[^<11>C]MNPAの受容体結合能の減少が抑制されることが明らかとなった.このことはグルタミン酸(Glu)の変化による間接的なドーパミン(DA)放出量への影響を示すものである.またこの結果により覚醒ラットおいても,平成18年度の覚醒サルの実験と同じ薬物負荷条件において,同様な現象が再現することが確認された.また,ラット線条体のマイクロダイアリシスにおいてもPET実験と同じく、MAPによる細胞外DA増加がMPEP前投与で抑制されることが確認された.さらに,シナプス間隙におけるDA放出量変化を検討するため,脳スライスのパッチクランプによる電気生理学的実験を行った.細胞外電気刺激によるGlu性の興奮性シナプス後電流の変化から,DA神経終末においてもMPEPは単独ではDAに影響を与えることなく,MAP投与によるDAの増加を抑制することが示された.以上の結果から,GluによるmGluR(Group1)を介した線条体DA放出量の調節機構が存在し,その作用はDA神経の細胞体が存在する中脳を介した間接的な作用だけなく,線条体内におけるDA神経末端における直接的な相互作用が関与していることが明らかとなった.本実験で得られた結果は2007年北米神経科学会で発表し、さらに論文の投稿準備中である.