循環器疾患におけるイオンチャネル病に関する研究

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イオンチャネルの機能変化により、発症する病気には、嚢胞性線維症をはじめ、多くが知られているが、循環器疾患では、1995以降、遺伝性不整脈の多くが、心筋電気活動を決定するイオンチャネルをコードする遺伝子の多様な変異により招来されることが分かってきた。中でも、遺伝性QT延長症候群は、心電図上の著しいQT延長とTorsade de pointesと呼ばれる特異な多形性心室頻拍による失神、さらにまれならず、心室細動による心臓性突然死をおこす重篤な疾患である。現在までに10個以上の責任遺伝子が同定されている。臨床的には、LQT1,2と命名されている膜電位依存性カリウムチャネルのαサブユニットをコードする遺伝子、KCNQ1とKCNH2の変異による場合が最も頻度が高い。研究代表者の堀江らは1996年から、QT延長症候群を含むあらゆる遺伝性不整脈患者から、ゲノムDNAを集積し、2009年3月の時点で、1430名のゲノム(約700家系)を集積した。内、約350家系がQT延長症候群であるが、その約55%の発端者で、遺伝子診断が可能であった。その遺伝型による臨床像の違いが、このような遺伝子検索を通して明らかとなってきた。その一つに、LQT2型と呼ばれるKCNH2遺伝子の変異により招来される病態では、Torsade de pointesの発作が、突然の驚きや電話や目覚まし時計の音など、いわゆるドキットしたときに起こることが判明した。一方、KCNQ1遺伝子の変異で起こるLQT1型では持続的な運動が誘因となることが分かってきた。そこで、研究分担者のZankovらは、これらの病像の違いが、交感神経のレスポンスではあるものの、そのMediatorが異なるためではないかと考え、持続運動時の活性化するβ受容体ではなく、α受容体刺激を介するイオンチャネル、すなわち、LQT2型で障害されるKCNH2遺伝子でおコードされるKv11.1蛋白におけるα受容体刺激作用を検討した。その結果α受容体刺激はGqを介して細胞膜内のPI(4,5)P_2レベルの減少を起こし、これがKv11.1チャネルの機能低下することがわかった。LQT2では、機能喪失型変異により、このチャネル機能がもとより減少しているため、さらなるα刺激の存在により、外向きK電流の低下を起こすことによりTorsade de pointesが発生しやすくなることを証明した。