循環器疾患におけるイオンチャネル病に関する研究

离子通道疾病在心血管疾病中的研究

• 批准号: 07F07209
• 负责人: 堀江 稔
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Shiga University of Medical Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07F07209/
• 关键词: I_<Kr>; KCNH2; LQT2; α_1-受容体; フェニレフリン; PI(4,5)P_2; 機能喪失型変異; 心室性不整脈; I_<kr>

イオンチャネルの機能変化により、発症する病気には、嚢胞性線維症をはじめ、多くが知られているが、循環器疾患では、1995以降、遺伝性不整脈の多くが、心筋電気活動を決定するイオンチャネルをコードする遺伝子の多様な変異により招来されることが分かってきた。中でも、遺伝性QT延長症候群は、心電図上の著しいQT延長とTorsade de pointesと呼ばれる特異な多形性心室頻拍による失神、さらにまれならず、心室細動による心臓性突然死をおこす重篤な疾患である。現在までに10個以上の責任遺伝子が同定されている。臨床的には、LQT1,2と命名されている膜電位依存性カリウムチャネルのαサブユニットをコードする遺伝子、KCNQ1とKCNH2の変異による場合が最も頻度が高い。研究代表者の堀江らは1996年から、QT延長症候群を含むあらゆる遺伝性不整脈患者から、ゲノムDNAを集積し、2009年3月の時点で、1430名のゲノム(約700家系)を集積した。内、約350家系がQT延長症候群であるが、その約55%の発端者で、遺伝子診断が可能であった。その遺伝型による臨床像の違いが、このような遺伝子検索を通して明らかとなってきた。その一つに、LQT2型と呼ばれるKCNH2遺伝子の変異により招来される病態では、Torsade de pointesの発作が、突然の驚きや電話や目覚まし時計の音など、いわゆるドキットしたときに起こることが判明した。一方、KCNQ1遺伝子の変異で起こるLQT1型では持続的な運動が誘因となることが分かってきた。そこで、研究分担者のZankovらは、これらの病像の違いが、交感神経のレスポンスではあるものの、そのMediatorが異なるためではないかと考え、持続運動時の活性化するβ受容体ではなく、α受容体刺激を介するイオンチャネル、すなわち、LQT2型で障害されるKCNH2遺伝子でおコードされるKv11.1蛋白におけるα受容体刺激作用を検討した。その結果α受容体刺激はGqを介して細胞膜内のPI(4,5)P_2レベルの減少を起こし、これがKv11.1チャネルの機能低下することがわかった。LQT2では、機能喪失型変異により、このチャネル機能がもとより減少しているため、さらなるα刺激の存在により、外向きK電流の低下を起こすことによりTorsade de pointesが発生しやすくなることを証明した。

イオンチャネルのfunctional improvement により, dysentery disease には, cellular linear dimensional syndromeをはじめ, 多くが知られているが, circulatory disease では, since 1995, Pulse arrhythmia due to leftover syndrome, heart muscle electric activity is determined by the condition of the heart.されることが分かってきた.中でも、Hereditary QT prolongation syndrome は、ECG 図上の中しいQT prolongation とTorsade de The points are polymorphic ventricular beats, polymorphic ventricular beats, absentmindedness, ventricular fine movements, cardiac sudden death, and sudden death. Now there are more than 10 responsible persons who are responsible for the same thing. Clinical には, LQT1,2 and naming されている membrane potential dependence カリウムチャネルのαサブユニットをコードする伝子、KCNQ1とKCNH2の変different and the most frequent occasions are the highest. The representative of the research is Nori Horie, a patient with QT prolongation syndrome in 1996. As of March 2009, there are 1,430 people in DNA (about 700 families). Approximately 350 families have QT prolongation syndrome, and approximately 55% of the families have the disease, and it is not possible to diagnose the remaining children. The clinical images of その伝 type による are のviolation いが and このような 伝子検SO を通 して明らかとなってきた.その一つに、LQT2 type とHU ばれるKCNH2 伝子の変different によりbeckon されるmorbid では、Torsade de pointesの発作が、Sudden surpriseきや Telephoneや目覚まし Timepieceの音など、いわゆるドキットしたときに起こることが见明した. On the one hand, the KCNQ1 legacy is different and the LQT1 type is the same.そこで, research co-contributor のZankov らは, これらの SIGNIFICANCE のviolation いが, sympathizer god 経のレスポンスではあるものの、そのMediatorがdifferentなるためではないかと考え、Activation of する during exercise β-receptor receptor, α-receptor stimulation receptor, LQT2-type obstruction receptorるKCNH2 缝子でおコードされるKv11.1 protein におけるα receptor stimulating effect を検した.そのRESULT α-receptor stimulationはGqをmediatedしてPI(4,5)P_2レベル in the cell membrane The function of Kv11.1 is low and the function of Kv11.1 is low. LQT2 では, loss of function type 変different により, このチャネルfunctional がもとより しているため, さらなるαstimulationのexistentにより、extroversionきK currentのlowerをriseこすことによりTorsade de pointesが発生しやすくなることをproveした.

项目成果

薬剤性QT延長症候群

药物引起的长QT综合征

• 发表时间: 2009
• 期刊: ICUとCCU 33
• 作者: Itoh H;Sakaguchi T;Ashihara T;Ding G W;Nagaoka I;Oka Y;Nakazawa Y;Yao T;Jo H;Ito M;Matsuura H;Horie M.;堀江稔
• 通讯作者: 堀江稔

Cardiac sodium channel gene mutations are prevalent in Japanese patients with familial sick sinus syndrome

心脏钠通道基因突变在日本家族性病态窦房结综合征患者中普遍存在

• 发表时间: 2008
• 作者: Makiyama T;Itoh H;et al. (9人中7番目)
• 通讯作者: et al. (9人中7番目)

Novel KCNE3mutations interact with KCNQland cause long QT syndrome

新型 KCNE3 突变与 KCNQland 相互作用导致长 QT 综合征

• 发表时间: 2008
• 期刊: Human Mutation (掲載確定)
• 作者: Mundia;C. N.;Murayama;Y.;Zankov DP;Zankov DP;Ohno S;Ohno S;Makita N;Ohno S
• 通讯作者: Ohno S

Clinical characteristics and risk stratification in symptomatic and asymptomatic patients with brugada syndrome

有症状和无症状布鲁格达综合征患者的临床特征和危险分层

• 发表时间: 2007
• 期刊: Journal of cardiovascular electrophysiology 18
• 作者: Mundia;C. N.;Murayama;Y.;Zankov DP;Zankov DP;Ohno S;Ohno S;Makita N;Ohno S;Sakaguchi T;Nagaoka I;Makiyama T;Ohno S;Toda H;Tsuji K;Itoh H;Horie M;Lu J;Crotti L;Takagi M
• 通讯作者: Takagi M

Ablation for AF:Techniques,Results and Risks

房颤消融：技术、结果和风险

• 发表时间: 2007
• 期刊: AHA Highlights2006
• 作者: Mundia;C. N.;Murayama;Y.;Zankov DP;Zankov DP;Ohno S;Ohno S;Makita N;Ohno S;Sakaguchi T;Nagaoka I;Makiyama T;Ohno S;Toda H;Tsuji K;Itoh H;Horie M;Lu J;Crotti L;Takagi M;堀江 稔
• 通讯作者: 堀江 稔