NSAIDsの胃粘膜障害機構の解明と、胃に安全なNSAIDsの開発法の確立

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臨床現場で大きな問題となっているNSAIDsの胃潰瘍副作用(NSAIDs潰瘍)に関しては、PGE_2が胃粘膜保護作用(粘液産生促進、血流増加作用など)を持つことから、COX阻害によるPG低下作用のみにより説明できると考えられていた。しかし我々は、NSAIDsが胃潰瘍を導くためにはCOXを阻害し胃粘膜でPGを低下させるだけでは不十分で、NSAIDsがアポトーシスを誘導し直接胃粘膜細胞を傷害する必要があることを世界で初めて証明した(Tomisato et al.Biochem Pharmacol 2004;Tanaka et al.J Biol Chem 2005)。またこのアポトーシス誘導作用は、NSAIDsの抗炎症作用(COX阻害作用)とは無関係であることを示した。そこで我々は、アポトーシス誘導作用のないNSAIDsは、胃潰瘍副作用の少ないより安全なNSAIDsになると考え、最近そのような性質を持つNSAIDsの合成に成功した。このNSAIDsは充分な抗炎症作用を示すにも関わらず、胃潰瘍副作用をほとんど示さなかった。また最近、NSAIDsは小腸や大腸においても潰瘍を誘発することが明らかとなり、臨床現場で大きな問題となっている。そこで、我々が合成したNSAIDsが小腸、及び大腸で潰瘍を誘発するかを検討した。その結果、このNSAIDsは小腸、及び大腸においても潰瘍副作用をほとんど示さなかった(Suemasu et al.unpublished data)。従って、我々が合成したNSAIDsは、臨床現場において潰瘍副作用の少ないより安全なNSAIDsになることが期待される。