ヘリコバクター・ピロリ感染による胃潰瘍の新規治療薬の開発

开发治疗幽门螺杆菌感染引起的胃溃疡的新疗法

• 批准号: 09780809
• 负责人: 北條 裕信
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Osaka City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 1998
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09780809/
• 关键词: ヘリコバクター・ピロリ; 胃潰瘍; リポソーム; 薬物輸送体

ヘリコバクター・ピロリ(HP)は、胃壁に存在し、胃潰瘍の形成に本質的な役割を担う細菌である。現在、その除菌法に関して様々な研究が進められているが、特効薬はまだ開発されていない。HPは、胃酸の強酸性下でも生育できるよう、強力なウレアーゼを用いて尿素を分解し、発生したアンモニアを用いて胃酸を中和している。本研究では、ウレアーゼの阻害剤を封入したリポソームをHPに導入してアンモニアの生成を抑制し、HPを胃酸の強酸性下にさらすことにより死滅させる新規の胃潰瘍治療薬の開発を試みた。このためには、耐酸性を有するの脂質の開発とHPへの選択的なリポソームの導入法の開発が鍵となる。本年度は、ジステアロイルホスホエタノールアミン(DSPE)の末端アミノ基にブロモアルキル基を結合し、HP抗体(市販品。HPのリポ多糖を認識する)を還元して生成したチオール基とチオエーテル結合を介して結合させることとした。しかしながら、基礎実験の結果、立体障害のためかブロモアルキル基に対するチオール基の反応性が芳しくなく、かなり過酷な条件での反応が必要であることが明らかとなった。そこで、より架橋反応が進行しやすいように、DSPEのアミノ基に対して、無水マレイン酸を反応させてマレイミド体に変換し、その2重結合部にHP抗体由来のチオール基を付加させる方法を用いることとした。この方法は、これまでにも頻繁に用いられており、信頼性の高い方法である。以上のようにして得られたHP抗体を有する脂質を、昨年度合成した耐熱、耐酸性を有する脂質と混合し、今後、その耐酸性、HPへの結合能を解析してゆく予定である。

幽门螺杆菌（HP）是胃壁中存在的细菌，在胃溃疡的形成中起着至关重要的作用。当前，关于灭菌方法正在进行各种研究，但尚未开发治愈。惠普使用强尿素分解尿素，并使用产生的氨中和胃酸，以便即使在胃酸的强酸性下也可以生长。在这项研究中，我们试图开发一种新型的胃溃疡治疗药物，该药物通过将脂质酶抑制剂封装的脂质体引入HP，并通过将其暴露于胃酸的强酸性中来抑制氨的产生。为此，耐酸脂质的发展以及将脂质体引入HP的选择性方法的开发是关键。今年，溴烷基基团与末端氨基氨基氨基乙醇乙醇胺（DSPE）结合，并通过还原HP抗体形成的硫醇组（可识别HP的脂多糖）形成的硫醇基是通过基通过基结合的。但是，基本实验表明，可能由于空间的障碍，硫醇组与溴烷基反应较差，并且在极度恶劣的条件下反应是必要的。因此，为了促进交联反应，使用了一种方法，其中甲基酸酐与甲基酸酐反应，将其转化为马来酰亚胺形式，并将源自HP抗体衍生的硫醇基添加到DSPE氨基的双键部分中。此方法经常使用，是一种可靠的方法。如上所述获得的HP抗体的脂质将与去年合成的热和酸耐药性的脂质混合，并将在将来分析其酸性和HP的结合能力。

项目成果

Shunji Miki et al.: "Functional and possible physical association of scavenger receptor with cytoplasimic tyrosine kinase Lyn in monocytic THP-1-derived macrophages" FEBS Letters. 399. 241-244 (1996)

Shunji Miki 等人：“单核 THP-1 衍生巨噬细胞中清道夫受体与细胞质酪氨酸激酶 Lyn 的功能和可能的物理关联”FEBS Letters。

Hironobu Hojo et al.: "Synthesis and Structural Characterization of the Ligand Binding Site of Macrophage Scavenger Receptor." Peptide Chemistry 1997. (印刷中).

Hironobu Hojo 等人：“巨噬细胞清道夫受体配体结合位点的合成和结构表征。1997 年肽化学”（正在出版）。

Hironobu Hojo et al.: "Chemical Synthesis of Barnase which Possesses Phosphoserine Residue in place of the Catalytic Glutamic Acid at Position 73" Peptides. (印刷中).

Hironobu Hojo 等人：“具有磷酸丝氨酸残基代替 73 位催化谷氨酸的 Barnase 的化学合成”肽（正在出版）。

Hironobu Hojo et al.: "Synthesis and Structural Characterization of Triple-Helical Peptides Which Mimic the Ligand Binding Site of the Human Macrophage Scavenger Receptor" Tetrahedron. 53・42. 14263-14274 (1997)

Hironobu Hojo 等人：“模拟人巨噬细胞清道夫受体配体结合位点的三螺旋肽的合成和结构表征”四面体 53·42（1997）。

Shiroh Futaki et al.: "Preparation of Peptide Thioesters using Fmoc-Solid-Phase Peptide Synthesis and its Application to the Construction of a Template-Assembled Synthetic Protein (TASP)" Tetrahedron Letters. 38. 6237-6240 (1997)

Shiroh Futaki 等人：“使用 Fmoc 固相肽合成制备肽硫酯及其在模板组装合成蛋白 (TASP) 构建中的应用”四面体快报。