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コンフォメーション病発症抑制の新奇のアプローチ

抑制构象疾病发生的新方法

基本信息

批准号：
07J07422
负责人：
竹原清日
金额：
$ 1.73万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

(1)天然型ニューロセルピンのポリマー化要因:野生型ニューロセルピンの結晶構造[PDBコード3FGQで登録]から、シャッターの前のLeu残基に他のセルピンには無い特徴が見られた。そこで、このLeu162をセルピン保存残基Lysに置換した変異体L162Kを調製し、その諸性質を調べたところ、野生型より熱安定でポリマー化しなかった。さらに、Refolding効率も良くなる事が分かった。以上の結果から、この領域はポリマー化とRefoldingに関与する事が明らかとなった[発表論文1,学会発表1,3,5]。(2)安定型ニューロセルピン変異体のX線結晶構造解析:ポリマー化に関与するアミノ酸残基の特定に成功した[発表論文1,学会発表1,3,5]。また、それらの残基のうち変異体L162Kについては、ポリマー化抑止効果のあるグリセロール存在下で結晶を得て解析に成功した。また、病原性変異体の一つであるS49Pについても結晶化に成功し、2.8Åまでの反射を得た。この結果、ニューロセルピンのポリマー化原因を解明する手がかりを得る事ができた。(3)フォールディング解析:一昨年、セルピンのポリマー化はFolding中間体から起こるという新説(山崎モデル)が発表された。そこで、野生型および平均発症年齢が大きく異なる変異体S49P,H338RのRefolding解析を行った結果、発症年齢が早いもの程、Refolding速度が遅く、天然型の収率が悪いことが分かった。さらに、Folding中間体の単離精製に成功し、山崎モデルのFolding中間体とよく似た構造をとっていること、この中間体からセルピン特有のポリマーが形成される事が分かった。この成果は、セルピン病を含めたすべてのコンフォメーション病の発症機構を解明する上で極めて重要な知見である。[学会発表2]。

(1) the reason for the development of natural PDB, wild-type, wild-type, wild-type, Save the residues of Lys, Leu162, L162K, L162K, wild-type, stable, stable, wild-type. If you don't know what to do, the rate of Refolding will be different. The results of the above results show that in the field of communication, there is a clear understanding of Refolding and information. [table 1, Table 1, Table 3, report 3, report 5]. (2) the analysis of the X-ray structure of the safety test system: the specific success test of the chemical and acid residues [Table 1, Table 3]. The results of the analysis of the results showed that the results of the analysis of the results were successful. The results of the crystallization of S49p and pathogen were successful and the reflection was negative in 2.8 months. The result of the experiment, the cause of the accident, the cause of the problem, the result of the result, the result. (3) Last year, in the past year, we started to understand the situation in Folding. (Yamazaki Yamazaki). The results of S49PMAG H338R Refolding analysis, the results of early onset of disease, the speed of Refolding, the rate of natural disease and the rate of natural disease were analyzed by S49PMAG H338R DNA analysis. In Folding, the body is isolated from the essence, the success, the Yamazaki, the Folding, the body, the body. The results of the disease, the disease. [learn to read Table 2].