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熱ショック応答システムとコンフォメーション病

热休克反应系统与构象疾病

基本信息

批准号：
15032235
负责人：
中井彰
金额：
$ 5.38万
依托单位：
Yamaguchi University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

通常、生体は、未成熟蛋白質・変性蛋白質、熱ショック蛋白質、熱ショック転写因子の3者がうまくバランスをとることで恒常性を維持していると推測されている。このバランスの異常によって、一般にコンフォメーション病と呼ばれる蛋白質の変性と関連した様々な病態が生じる。遺伝性白内障の原因遺伝子の一つが熱ショック転写因子HSF4であることが明らかにされ、前年までにHSF4の異常がレンズ線維細胞のγクリスタリンとHsp27の発現の低下をきたすことを明らかにした。本年は、さらにHSF4遺伝子変異によるレンズ形成異常の分子機構を明らかにした。HSF4欠損マウスのレンズを観察するとレンズ上皮細胞の増殖の亢進と未成熟な分化を認めた。このような表現型を示す遺伝子変異マウスとして、レンズ上皮細胞の増殖と分化に重要なFGFのトランスジェニックマウスが知られている。そこで一群のFGFの発現を調べたところ、HSF4欠損によりFGF-1、FGF-4、FGF-7の顕著な上昇を認めた。つまり、HSF4はFGF群の発現を抑制しており、その機能異常によりレンズ細胞の増殖と分化の異常をきたすことを示唆した。興味深いことに、FGFの転写制御に関してはHSF1とHSF4の作用は拮抗しており、両遺伝子の欠損でレンズ上皮細胞の増殖と分化は正常に近くなった。この研究は、HSFの熱ショック蛋白質以外のターゲット遺伝子を初めて示しただけでなく、HSF分子による遺伝子発現の拮抗的制御を初めて示した。昨年の研究と合わせて考えると、熱ショック転写因子群は分子シャペロンの発現制御による細胞機能制御のみならず、細胞増殖因子の発現制御も行うことで細胞の統合性の維持に働いていることが明らかになった。

Generally, three kinds of proteins, i.e., biological protein, immature protein, variable protein, thermal protein, and thermal factor, are expected to maintain their constancy. The abnormal state of the protein, the general state of the protein, and the abnormal state of the protein. The cause of cataract is the development of a hot spot in the gene expression factor HSF4, which is abnormal in HSF4, and a low spot in Hsp27, which is abnormal in HSF4. This year, the HSF4 gene is different, and the abnormal molecular mechanism is formed. HSF4 deficiency is detected in the proliferation and immature differentiation of epithelial cells. This phenotype is important for the growth and differentiation of epithelial cells. FGF-I, FGF-4, FGF-7 and FGF-II are the main factors affecting the development of FGF. HSF4 inhibits the development of FGF groups, and the abnormal function of HSF4 inhibits cell proliferation and differentiation. HSF1 and HSF4 play an important role in cell proliferation and differentiation. This study provides an initial indication of how to control the development of HSF molecules other than protein. In the past few years, the research on the regulation of cell function and the production of cell growth factors has been carried out.