分裂酵母の化学ゲノミクスによる生理活性物質の作用機序解明

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種々の生物のゲノムプロジェクトが終了し、膨大な情報と材料をもとに世界中で様々な角度から研究が行われている。中でも期待されているのが創薬への応用であるが、膨大な遺伝子の中から創薬標的分子としてふさわしいものを見出すのは困難である。そのため、特異な生理活性を示す化合物の標的分子を同定する化学遺伝学はポストゲノム時代の重要な研究領域であると世界的に認識されつつある。最近、化学遺伝学をゲノムワイドに拡張した方法論として化学ゲノミクスが注目されている。これは、低分子化合物と相互作用する遺伝子産物をゲノムワイドに明らかにする方法論である。申請者は所属研究室で作製された分裂酵母の全ORFの過剰発現株コレクションを用いて抗真菌化合物theonellamide類(TNM類)の作用機序の解明を進めており、すでにTNM-Fに対する感受性を全ての過剰発現株に対して測定し、耐性化あるいは超感受性化をひきおこす数十の遺伝子を同定している。同定された遺伝子群には、細胞の形態維持あるいは膜輸送に関連する遺伝子群が多く含まれていた。また、それらの遺伝子産物の多くは細胞表層に存在することから、標的分子が細胞膜に存在することが予想された。本年度は、細胞膜を構成する主な分子種とTNMとの相互作用を検討した。TNMの蛍光標識体を用いて検討したところ、特定の脂質分子種と特異的に相互作用をすることを発見した。また、蛍光標識体の細胞内局在もその相互作用を支持するものであった。以上、本研究では、分裂酵母の化学ゲノミクス研究によってTNM類の標的分子の同定に成功し、現在はその詳細な作用メカニズムの解明を目指している。