マルチターゲットを有する膜脂質の化学オミクス解析

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細胞の内外を仕切り、細胞内をコンパートメント化する生体膜は、重量にして約50％を脂質が占める。脂質は抗生物質や代謝疾患治療薬の標的であることからも、その機能の理解が求められる。ところが、タンパク質とは異なりゲノムに直接コードされていないため、遺伝学的アプローチのみで機能を理解することは難しい。本研究では脂質に作用して特徴的な表現型を示す生理活性化合物に着目し、それらの作用機序を各種のオミクス解析を基盤に解析することで、生体膜脂質の機能の多面性を明らかにする。具体的には4つの項目を推進しており、初年度の研究実績は以下の通りである。①ステロールを標的にする海洋天然物セオネラミドを用いたケミカルバイオロジー：セオネラミドを分裂酵母に処理すると細胞末端と分裂面に1,3-β-グルカン合成酵素が集積し、グルカンの異常蓄積が起こる。壁異常個所に集積する30余りのタンパク質情報から、細胞極性に重要な低分子量Gタンパク質Aが活性化されていることを明らかにした。②奇数鎖脂肪酸が示す抗真菌活性の分子メカニズム：奇数鎖脂肪酸が分裂酵母において顕著な生育阻害を示し、その際、細胞分裂時に形成される隔壁の形成不全、染色体分配の異常、細胞膜脂質の極性消失をともなう。初年度はこれらの形態変化を詳細に解析することで特定のオルガネラの形態変化が初発の現象である可能性を明らかにした。また、ケミカルゲノミクス解析により検出されている感受性関連遺伝子について、遺伝子破壊株を作製して化合物感受性を検証し、特定の形態変化を示す変異株が薬剤耐性を示すことを見出した。③タンパク質細胞内局在を指標としたオミクス解析系の構築：セオネラミド以外の化合物についても小規模な解析を行ったところ、予想外の細胞形態の変化を検出することが可能であることを見出した。④新しい生体膜標的型化合物の探索：化合物探索の新しい手法の開発に着手した。