Design and synthesis of non-secosteroidal ligands for VDR

活性型ビタミンD3 (1α, 2-ジヒドロキシビタミンD3 ; 1α,25(OH)2D3)は核内受容体の一つであるビタミンD受容体(Vitamin D Receptor; VDR)と特異的に結合し、標的遺伝子群の発現を転写レベルで制御している。その生理活性は、カルシウム調節、細胞の分化誘導作用、免疫調節作用などと多岐にわたる。ビタミンD3 誘導体などのVDRリガンドは骨粗鬆症や抗ガン剤などとして期待されており、VDRは骨粗鬆症治療薬や抗ガン剤をはじめとした医薬品開発のターゲット分子となっている。1999年に報告された非セコステロイド型リガンドである LG190178はラセミ体として報告され、4つ存在する立体異性体の活性についての詳細は不明であった。そこで、4つの立体異性体の合成を行い、転写活性を調べたところ、(2S,2'R)体 ; YR301のみが強い活性を有することを見いだした。さらにYR301とVDR の複合体のX線構造解析に成功した。それによりYR301 の詳細な結合様式が明らかとなった。また、コンピュータによるモデリングの妥当性も証明できた

活性型ビタミンD3 (1α, 2-ジヒドロキシビタミンD3 ; 1α,25(OH)2D3)は核内受容体の一つであるビタミンD受容体(Vitamin D Receptor; VDR)と特異的に結合し、標的遺伝子群の発現を転写レベルで制御している。その生理活性は、カルシウム調節、細胞の分化誘導作用、免疫調節作用などと多岐にわたる。ビタミンD3 誘導体などのVDRリガンドは骨粗鬆症や抗ガン剤などとして期待されており、VDRは骨粗鬆症治療薬や抗ガン剤をはじめとした医薬品開発のターゲット分子となっている。1999年に報告された非セコステロイド型リガンドである LG190178はラセミ体として報告され、4つ存在する立体異性体の活性についての詳細は不明であった。そこで、4つの立体異性体の合成を行い、転写活性を調べたところ、(2S,2'R)体 ; YR301のみが強い活性を有することを見いだした。さらにYR301とVDR の複合体のX線構造解析に成功した。それによりYR301 の詳細な結合様式が明らかとなった。また、コンピュータによるモデリングの妥当性も証明できた